乳房早發(fā)育女童的臨床轉(zhuǎn)歸及中樞性性早熟危險因素分析

陳瑾 林蘊 周一凝 林愛琳

乳房早發(fā)育是性早熟的一種類型，定義為女孩在8歲之前只出現(xiàn)乳房早發(fā)育，而不伴有其他第二性征，絕大部分為良性自限性疾病，有小部分會進展為中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）[1]，鑒別單純性乳房早發(fā)育和CPP是很重要的，后者可能影響最終的成人身高和初潮年齡，也可能造成嚴(yán)重的心理影響[2-3]。乳房早發(fā)育發(fā)生的年齡與CPP之間的關(guān)系尚不清楚。較多研究認(rèn)為乳房發(fā)育較晚出現(xiàn)，特別是2歲以上，與青春期提前有關(guān)[4-5]。近期也有研究發(fā)現(xiàn)2歲以下發(fā)病的女童中有相當(dāng)一部分（29.1%）出現(xiàn)青春期提前[6]。本研究旨在對乳房早發(fā)育的不同年齡段患兒進行臨床隨訪研究，了解其臨床轉(zhuǎn)歸，并對可能的CPP危險因素進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2017年6月在本院兒科門診就診的8歲前出現(xiàn)乳房早發(fā)育的女童128例，年齡9～96個月，中位年齡50個月。根據(jù)發(fā)病年齡分成2組：A組56例（＜24個月），B組72例（24～96個月）。所有患兒無其他性征發(fā)育，無青春期身高突增，無骨齡加速等表現(xiàn)。排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、外周性性早熟、其他內(nèi)分泌代謝疾病、長期用藥史的患兒。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得患兒家長的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 隨訪內(nèi)容 記錄所有患兒初診年齡（患兒首次就診時的年齡）和發(fā)病年齡（患兒出現(xiàn)乳房發(fā)育的年齡），并在就診時及隨訪時均記錄實際年齡（chronological age，CA）、身高、身高標(biāo)準(zhǔn)差評分（height standard deviation score，H-SDS）、體重、體重標(biāo)準(zhǔn)差評分（weight standard deviation score，W-SDS）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、乳房發(fā)育是單側(cè)還是雙側(cè)、按Tanner標(biāo)準(zhǔn)評價乳房發(fā)育分期。定期門診隨訪，每3個月隨訪1次，如遇乳房增大隨時就診，最少隨訪時間為12個月。

1.2.2 性激素測定 采用免疫化學(xué)發(fā)光法測定性激素水平：促卵泡激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、催乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（estradiol，E2）、睪酮（estradiol，T）。乳房發(fā)育不消退或退而反復(fù)的患兒進行促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激發(fā)試驗，戈那瑞林針（馬鞍山豐原制藥有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H10960064）2.5μg/kg（最大劑量 100μg）靜脈注射，分別于注射后 0、30、60、90、120min 采血測定血清 LH 和FSH，以LH峰值＞5U/L、LH/FSH峰值＞0.6作為下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG 軸）活化的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 影像學(xué)檢查 拍攝患兒左手腕骨齡片，根據(jù)G-P（Greulich-Pyle）圖譜法評估骨齡（bone age，BA），在整個隨訪期間，評估BA/CA比率。對子宮及其附件進行B超檢查，記錄子宮長徑（uterine longitudinal diameter，ULD）、左卵巢容積（left ovarian volume，LOV）、右卵巢容積（right ovarian volume，ROV）。必要時進一步行頭顱MRI檢查。

1.2.4 CPP診斷 第二性征提前出現(xiàn)，線性生長加速，骨齡超前，性腺增大，并有HPG軸功能啟動[7]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸進行危險因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒初診時臨床資料的比較 見表1。

由表 1可見，兩組間病程、H-SDS、W-SDS、乳房發(fā)育分期Tanner2期/3期比例、BA/CA、FSH值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而兩組出生體重、BMI、乳房發(fā)育單/雙側(cè)比例、LH、E2值的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患兒隨訪結(jié)果比較 128例患兒失訪15例，隨訪成功113例，其中A組 44例，B組69例，隨訪率為88.28%。隨訪成功的患兒年齡10～96個月，中位年齡60個月，其中A組10～24個月，中位年齡20個月，B組40～96 個月，中位年齡 81 個月；隨訪時間 12～24（17.42±3.80）個月，其中A組12～24（17.31±3.63）個月，B 組 12～24（17.48±3.94）個月。經(jīng)家長同意，有29例患兒行頭顱MRI檢查，均未見異常，27例患兒行GnRH激發(fā)試驗。A組有4例患兒乳房發(fā)育持續(xù)不退，其中1例進展為CPP；B組中有4例患兒乳房發(fā)育退而反復(fù)，其中2例進展為CPP，有17例乳房發(fā)育持續(xù)不退，其中11例進展為CPP，有4例患兒乳房從B2期進展為B3期，均進展為CPP。至隨訪結(jié)束，兩組患兒乳房發(fā)育消退84例（74.34%），持續(xù)不退或進展25例（22.12%），退而反復(fù)4例（3.54%），A組患兒乳房發(fā)育消退率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組患兒初診時臨床資料的比較

表2 兩組患兒乳房發(fā)育情況的隨訪結(jié)果[例（%）]

2.3 CPP與非CPP患兒臨床資料的比較 見表3。

由表3可見，CPP患兒發(fā)病年齡、初診時W-SDS、BMI、ULD值均高于非CPP患兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡、初診時ULD是乳房早發(fā)育女童進展為CPP的危險因素（P＜0.05或 0.01），見表 4。

3 討論

乳房早發(fā)育是青春期最常見的疾病，目前國內(nèi)針對乳房早發(fā)育的隨訪研究主要集中在0～2歲兒童，本研究擴大至0～8歲。本研究128例乳房早發(fā)育女童中有72例（56.25%）在2歲以后出現(xiàn)癥狀，與2歲前發(fā)病的患兒相比，2歲后發(fā)病的患兒癥狀持續(xù)時間較短。de Vries等[8]發(fā)現(xiàn)2歲以后出現(xiàn)癥狀的患兒較2歲以前出現(xiàn)癥狀的患兒更早接受醫(yī)療服務(wù)，這與本研究結(jié)果一致。表明，在父母看來，2歲前乳房發(fā)育被認(rèn)為更具生理性，導(dǎo)致他們推遲就醫(yī)。本研究發(fā)現(xiàn)與2歲后發(fā)病的患兒相比，＜2歲發(fā)病的患兒FSH基礎(chǔ)值更高，可能與這一時期的FSH生理性升高有關(guān)[9]，出生后的新生兒血循環(huán)中有高濃度雌激素，隨著雌激素被清除，HPG軸激活，其分泌的激素可達到青春期水平，2歲后則以HPG軸抑制為主。本研究發(fā)現(xiàn)，2歲后出現(xiàn)癥狀的女童H-SDS、W-SDS、BA/CA比值高于2歲前出現(xiàn)癥狀的女童，,Ci,cek等[10]研究發(fā)現(xiàn)除了上述指標(biāo)，BMI-SDS也存在統(tǒng)計學(xué)差異。

乳房發(fā)育大部分是生理性的，呈自限病程，但依然不能忽視乳房發(fā)育作為性早熟的一個重要體征的意義。過去認(rèn)為嬰幼兒乳房早發(fā)育隨年齡增長會逐漸消退，或持續(xù)不退而不影響青春期發(fā)育，近期國內(nèi)對0～2歲兒童的研究發(fā)現(xiàn)，乳房早發(fā)育的自然消退率從89.3%～96.77%不等[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)2歲內(nèi)發(fā)病的乳房消退率達90.91%，明顯高于 2歲后發(fā)病的乳房消退率，與de Vries等[8]的研究一致。本研究還發(fā)現(xiàn)113例患兒有18例（15.93%）進展為CPP，其中B組17例，明顯高于A組。Volta等[13]研究發(fā)現(xiàn)8歲前出現(xiàn)CPP的比例為18.4%，,Ci,cek等[10]研究發(fā)現(xiàn)性早熟的轉(zhuǎn)化率較高，達29.7%，可能與隨訪時間較長有關(guān)。

單純性乳房早發(fā)育無需特殊治療，而CPP可以使用GnRH類似物有效治療從而改善成人身高和推遲早初潮，盡早區(qū)分單純?nèi)榉吭绨l(fā)育和早期CPP，對治療和預(yù)后來說都是至關(guān)重要的[14]，但因大部分CPP最初也表現(xiàn)為孤立的乳房早發(fā)育，故僅根據(jù)臨床癥狀很難區(qū)分它們，目前尚無臨床征象或?qū)嶒炇覚z查可以幫助預(yù)測哪些患兒有發(fā)生性早熟的風(fēng)險[15]。,Ci,cek等[10]發(fā)現(xiàn)進展為性早熟的患兒初診時的W-SDS、BMI明顯高于非性早熟組，與本研究一致，但他們尚未進一步行多因素logistic回歸分析。本研究進一步行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)W-SDS、BMI并非乳房早發(fā)育女童進展為CPP的獨立危險因素，而發(fā)病年齡是乳房早發(fā)育女童進展為CPP的危險因素，提示乳房發(fā)育的發(fā)病年齡越大，進展為CPP的可能性越大。Bizzarri等[16]指出年齡越大（主要是2歲以后）與性早熟的轉(zhuǎn)化呈正相關(guān)，而de Vries等[8]研究發(fā)現(xiàn)年齡影響乳房早發(fā)育的臨床轉(zhuǎn)歸，但不是轉(zhuǎn)化為CPP的危險因素。除了發(fā)病年齡，本研究還發(fā)現(xiàn)初診時ULD也是性早熟轉(zhuǎn)化的危險因素。Yu等[17]對248例7～8歲乳房早發(fā)育的女童行B超檢查發(fā)現(xiàn)CPP組ULD、橫徑、體積、基底部及橫截面積明顯大于單純性乳房早發(fā)育組，而卵巢容積在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，與本研究一致?？紤]可能與雌激素暴露相關(guān)，本研究結(jié)果顯示CPP患兒初診時血基礎(chǔ)E2第75%分位值雖然高于非CPP患兒，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與以下因素有關(guān)：（1）E2本身的波動，（2）由于條件有限，本研究所能檢測到的最低E2水平為20pg/ml。

表3 CPP與非CPP患兒臨床資料的比較

表4 乳房早發(fā)育患兒進展為CPP的危險因素logistic回歸分析

盡管尚不清楚乳房早發(fā)育確切的病理生理機制，但許多文獻提示其在大多數(shù)情況下是良性的臨床過程，少部分可能轉(zhuǎn)化為CPP。本研究發(fā)現(xiàn)2歲以后發(fā)病者CPP轉(zhuǎn)化的風(fēng)險性較2歲前發(fā)病者要高，發(fā)病年齡和初診時的ULD是轉(zhuǎn)化為CPP的危險因素，對于有危險因素的患兒應(yīng)加強臨床隨訪，密切監(jiān)測病情進展，及時明確診斷并給予相應(yīng)治療。