肝癌經(jīng)皮射頻消融治療后完全消融率的影響因素研究

劉叢叢，施寶民

1.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院超聲診斷科，上海 200065；2.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院普外科，上海 200065

原發(fā)性肝癌是我國第四位的常見惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因，嚴重威脅著國民的生命健康［1-2］。而肝臟因為同時具有肝動脈和門靜脈雙重血供，又是惡性腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位。目前外科手術(shù)是肝癌首選的治療手段，然而許多肝癌患者因同時合并有肝硬化或確診時已為中晚期，能獲得手術(shù)切除機會的患者僅占20%～30%［3］。近年來，射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）技術(shù)作為一種局部消融治療手段被廣泛應(yīng)用于臨床，使得一些不能或不宜手術(shù)治療的肝癌患者也可以獲得治療的機會［4］。消融的路徑包括經(jīng)皮、腹腔鏡、開腹3 種方式，其中超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融（percutaneous radiofrequency ablation，PRFA）治療損傷小，操作方便，療效較好，術(shù)后患者恢復(fù)良好［5-6］。且隨著技術(shù)的不斷改進，PRFA 治療肝癌的成功率也逐漸提高，其臨床應(yīng)用更加方便安全，消融范圍更大，效果更確切。但即使如此，臨床上仍有很多PRFA 治療后消融不完全而術(shù)后復(fù)發(fā)的案例存在。肝癌是否達到完全消融（complete response，CR）是影響PRFA 療效及術(shù)后患者生存率的重要因素［7］。本研究以同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院接受超聲引導(dǎo)下PRFA 治療的肝癌患者為研究對象，對可能影響術(shù)后CR 率的因素進行分析和探討，希望能給臨床PRFA 術(shù)前及術(shù)中評估提供更有價值的依據(jù)，從而進一步提高PRFA治療肝癌的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年6月—2018年9月于同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院接受超聲引導(dǎo)下PRFA 治療的肝癌患者60例，其中男36例，女24例，年齡36～78歲，平均（59.0±14.6）歲。治療前均經(jīng)過病理穿刺活檢、2種及以上的影像學(xué)檢查等綜合確診，其中原發(fā)性肝癌共32例，轉(zhuǎn)移性肝癌共28例。納入標(biāo)準：（1）患者全身情況功能狀態(tài)評分（ECOG）0～2 分；（2）治療前肝功能分級（Child-Pugh 分級）為A 級或B 級；（3）患者肝臟未接受過手術(shù)或介入治療。排除標(biāo)準：（1）肝癌已侵犯周圍空腔臟器或已經(jīng)遠處轉(zhuǎn)移者；（2）合并嚴重的心腦血管疾病、糖尿病及甲狀腺功能亢進等疾病者；（3）有不可糾正的凝血功能障礙者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲造影

采用Esaote MyLab Twice 彩色超聲診斷儀，造影劑采用Bracco 公司的SonoVue，造影微泡為六氟化硫（SF6）。囑患者仰臥位，先用二維超聲觀察肝內(nèi)腫塊的數(shù)目、大小、位置及腫瘤內(nèi)部回聲特征，并用彩色多普勒觀察腫瘤內(nèi)血供。然后行超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）檢查，啟動CnTI，靜脈注射超聲造影劑后實時觀察并記錄重點位置的灌注情況，觀察動脈期、門靜脈期和實質(zhì)期病灶內(nèi)回聲強度改變，實時連續(xù)觀察超過6 min。觀察同一切面時，可在相鄰切面小幅度移動探頭行扇形掃查來觀察近處是否有病變。CEUS 結(jié)束后將影像進行回放，由2 位有經(jīng)驗的超聲醫(yī)師進行分析并最終作出超聲診斷。

1.2.2 經(jīng)皮射頻消融治療

（1）治療裝置：使用Radiotherapeutics 公司制造的RF2000 型射頻治療系統(tǒng)，頻率500 kHz，最大功率為100 W。配以15G 的LeVeen 針式電極，長15 cm，內(nèi)有10 根傘狀電極，最大展開直徑為3.5 cm。消融范圍呈球狀，最大消融直徑為5 cm。治療時間、能量及電極間阻抗等數(shù)據(jù)由計算機自動控制并記錄。（2）治療方法：術(shù)前超聲造影明確的腫瘤消融范圍，確定穿刺腫瘤的位置和深度，靜脈注射鎮(zhèn)痛劑及麻醉后在超聲引導(dǎo)下選擇最佳的進針路徑。對于直徑≤3.5 cm的腫瘤，可將電極針插入腫瘤中心部位的深面，一針完成消融治療；對于直徑＞3.5 cm的腫瘤，右肝占位以肋間隙為分層標(biāo)志，左肝以一定的層間距，均從邊緣起，將腫瘤分層“切割”治療。層內(nèi)用放射狀穿刺或多點穿刺，由深部開始治療，漸向淺部退針，治療點間距、針道間距及層間距均不超過3 cm。治療時起始功率為10 W，每分鐘上升10 W，最高至90 W，中心治療溫度為90～110 ℃。持續(xù)治療后腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，阻抗迅速增高，計算機自動控制功率降低，阻抗最高時功率降至最低，即完成一次治療。

1.2.3 PRFA術(shù)中滿意效果的評估

治療中，采用超聲實時監(jiān)測治療區(qū)域組織的回聲變化，完全凝固性壞死的腫瘤組織在超聲上顯示為極強回聲，以強回聲團作為消融范圍的估計指征，記錄強回聲區(qū)對腫瘤的覆蓋程度，使消融范圍盡可能覆蓋腫瘤周圍0.5～1.0 cm的非瘤肝組織。通過計算機監(jiān)測消融能量及中心治療溫度，對術(shù)中消融效果不滿意者，操作者可根據(jù)超聲下消融灶及患者耐受等情況，采取如延長每個消融點的消融時間、增加消融點的數(shù)量等方法來達到滿意的消融效果。如術(shù)中超聲造影檢查發(fā)現(xiàn)殘留病灶則再次消融。術(shù)中要密切觀察患者的情況，超聲下觀察是否出現(xiàn)癌灶出血、內(nèi)臟出血、血氣胸等并發(fā)癥，見圖1。

圖1 術(shù)中病灶的超聲表現(xiàn)A.Fully coagulated necrotic tumor tissue shows strong echo on ultrasound，B.CEUS check for residual tumor tissue.Fig.1 Ultrasound image during PRFA

1.3 療效評價

患者治療后1個月回院復(fù)查CEUS，觀察腫瘤局部消融情況。若病灶動脈期、門靜脈期及實質(zhì)期均無灌注并且動脈期無增強，判斷為達到CR。若病灶內(nèi)局部動脈期有強化，即有腫瘤殘留，判斷為不完全消融（incomplete response，ICR）。將所有最終達到CR的患者定義為CR組，其余患者定義為ICR組，見圖2。

圖2 術(shù)后1個月病灶的超聲表現(xiàn)Fig.2 Ultrasound image one month after PRFA

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較用卡方檢驗，不滿足卡方比較條件的采用Fisher精確概率法比較。采用多因素logistic 回歸方法分析PRFA 術(shù)后腫瘤CR 率的獨立影響因素。P＜0.05時認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前CEUS情況

肝癌患者60例，術(shù)前CEUS 共發(fā)現(xiàn)103 個病灶。原發(fā)性肝癌患者32例，共發(fā)現(xiàn)58 個病灶；轉(zhuǎn)移性肝癌者28例，共發(fā)現(xiàn)45個病灶。腫瘤位于肝左葉者16例，共31個病灶；位于肝右葉者44例，共72個病灶。腫瘤位于肝包膜表面、靠近肝門或重要臟器等特殊解剖位置者21例，共29 個病灶；腫瘤不處于特殊解剖位置者39例，共74個病灶。腫瘤單發(fā)者37例，共37 個病灶；2～3 個者18例，共42 個病灶；多于3 個者5例，共24個病灶。腫瘤最大直徑≤3 cm 者31例，共59 個病灶；最大直徑在3～5 cm 者21例，共35 個病灶；最大直徑≥5 cm者8例，共9個病灶。

2.2 PRFA術(shù)后1個月CEUS情況

60例患者共消融肝內(nèi)病灶103 個，其中共有94個病灶被評價為CR，CR 率為91.26%；共有9個病灶被評價為ICR，ICR 率為8.74%。原發(fā)性肝癌患者完全消融56個病灶，CR率為96.55%；轉(zhuǎn)移性肝癌患者完全消融38 個病灶，CR 率為84.44%。肝左葉完全消融病灶28 個，肝右葉完全消融病灶66 個，CR 率分別為90.32%和91.66%。位于肝內(nèi)特殊解剖位置的腫瘤，共完全消融病灶23 個，CR 率為79.31%；不處于肝內(nèi)特殊解剖位置的腫瘤，共完全消融71 個，CR率為95.94%。單發(fā)腫瘤完全消融病灶34個，2～3個腫瘤者完全消融病灶38 個，多于3 個腫瘤者完全消 融 病灶22 個；CR 率 分 別為91.89%、90.47%、91.66%。腫瘤最大直徑≤3cm 者完全消融57 個病灶，CR 率為96.61%；最大直徑在3～5 cm 者完全消融31 個病灶，CR 率為88.57%；最大直徑≥5 cm 者完全消融6 個病灶，CR 率為66.67%。80 個病灶使用單針治療，完全消融73 個，CR 率為91.25%；23 個病灶使用多針治療，完全消融21個，CR率為91.30%。治療過程中，消融范圍未超過病灶邊緣5 mm 者9 個，完全消融4 個，CR 率為44.44%；消融范圍超過病灶邊緣5～10 mm 者72 個，完全消融68 個，CR 率為94.44%；消融范圍超過病灶邊緣10 mm 者22 個，完全消融22 個，CR 率為100%。治療中，消融能量達目標(biāo)量者88 個病灶，完全消融83 個，CR 率為94.31%；消融能量未達目標(biāo)值者15 個病灶，完全消融11 個，CR 率為73.33%。中心治療溫度＜90 ℃者14 個，完全消融10 個，CR 率為71.43%；中心治療溫度≥90 ℃者89個，完全消融84個，CR率為94.38%。

2.3 PRFA術(shù)后腫瘤CR率的單因素分析

將腫瘤類型、腫瘤位置、腫瘤是否位于特殊解剖位置、腫瘤數(shù)量、腫瘤最大直徑、消融針數(shù)量、消融范圍、消融能量和中心治療溫度等進行單因素分析，結(jié)果顯示腫瘤類型、腫瘤是否位于特殊解剖位置、腫瘤最大直徑、消融范圍、消融能量和中心治療溫度與腫瘤的CR 率明顯相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。腫瘤位置、腫瘤數(shù)量、消融針數(shù)量與腫瘤的CR 率無明顯相關(guān)，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.4 PRFA術(shù)后腫瘤CR率的logistic多因素分析

對單因素分析存在統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行進一步的logistic 多因素分析。結(jié)果顯示：腫瘤類型（P=0.024）、腫瘤是否位于特殊解剖位置（P=0.031）、腫瘤最大直徑（P=0.001）、消融范圍（P＜0.001）、消融能量（P=0.003）和中心治療溫度（P=0.009）是影響PRFA術(shù)后腫瘤CR率的獨立影響因素，見表2。

3 討論

近年來，超聲引導(dǎo)下PRFA 因其損傷小、操作方便、療效精準等優(yōu)點，在原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌的治療中被越來越多地應(yīng)用，成為治療無手術(shù)適應(yīng)證肝癌患者的重要手段。PRFA 的目標(biāo)是完全消融病灶內(nèi)的癌組織與周圍部分正常肝組織，盡可能殺死全部的癌細胞。但有很多患者由于多種原因術(shù)后不能達到CR，仍有癌組織殘留，從而導(dǎo)致肝癌的局部復(fù)發(fā)等不良后果［8-9］。因此，明確會對PRFA 術(shù)后消融效果產(chǎn)生影響的因素，有助于臨床通過選擇與制定PRFA 治療方案與術(shù)中操作來提高PRFA 術(shù)后CR率，對防止術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)至關(guān)重要。

表1 PRFA術(shù)后腫瘤CR率的單因素分析Tab.1 Single factor analysis of tumor CR rate after PRFA

本研究通過對肝癌患者PRFA 術(shù)后腫瘤消融情況的CR 組和ICR 組進行比較發(fā)現(xiàn)：腫瘤類型、腫瘤是否位于特殊解剖位置、腫瘤最大直徑、消融范圍、消融能量、中心治療溫度與肝癌的CR 率明顯相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步的logistic 多因素分析顯示，腫瘤類型、腫瘤是否位于特殊解剖位置、腫瘤最大直徑、消融范圍、消融能量和中心治療溫度是PRFA 術(shù)后肝癌CR 率的獨立影響因素。不同的腫瘤類型會引起術(shù)后CR 率的差異。術(shù)后CEUS 結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌的CR 率高達96.55%，明顯高于轉(zhuǎn)移性肝癌。這主要是由于原發(fā)性肝癌多有包膜，且常伴有肝硬化，因此PRFA 治療時易產(chǎn)生“烤箱效應(yīng)”，提高治療效果。而轉(zhuǎn)移性肝癌無包膜且邊界不清，因此PRFA 療效較差。但即使是同種肝癌，CR 率又會由于腫瘤是否位于特殊解剖位置以及腫瘤大小的差異而有明顯不同。一些研究［10-11］認為，腫瘤位置與PRFA 術(shù)后療效密切相關(guān)，尤其是鄰近大血管及重要器官等特殊解剖位置。位于特殊解剖位置的腫瘤會增加PRFA 手術(shù)的困難程度并可能增加發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，本研究CEUS 的結(jié)果也顯示這些位置的腫瘤CR 率明顯低于位于普通肝實質(zhì)內(nèi)的腫瘤。而就腫瘤大小而言，目前已有相應(yīng)的臨床規(guī)范分別對不同大小的肝癌進行治療手段的推薦。對于直徑＜3 cm 的小肝癌，PRFA 療效確切，是臨床的一線治療手段［12］。而直徑＞3 cm 甚至＞5 cm 的腫瘤，由于消融范圍的限制并且腫瘤內(nèi)血流會帶走部分熱量，使得局部溫度不能達到目標(biāo)溫度，從而不能被完全消融［13-14］。

表2 PRFA術(shù)后腫瘤CR率的logistic多因素分析Tab.2 Multiple logistic analysis of tumor CR rate after PRFA

PRFA 的術(shù)中評估是影響肝癌完全消融率的重要因素。為了確保肝癌病灶周邊的腫瘤細胞也能被完全清除，臨床要求消融范圍需要覆蓋腫瘤及其周邊5～10 mm 的非瘤肝組織。而Ke 等［15］的研究提出，對于直徑3～5 cm 的肝癌，射頻消融范圍覆蓋腫瘤邊界＞10 mm可有效減少局部腫瘤進展率，術(shù)中精準評估消融范圍對于指導(dǎo)治療，提高腫瘤完全消融率具有重要臨床意義。本研究使用的射頻消融系統(tǒng)為功率控制模式，即通過檢測電回路的阻抗變化來判斷何時結(jié)束消融過程。如果功率輸出過快，電極針周圍組織過早發(fā)生脫水炭化，能量輸出便會受到限制，無法達到消融能量的目標(biāo)值。此時即便阻抗上升，但消融病灶的范圍卻很小，很難達到完全消融病灶的目的。PRFA 的作用機制是通過電極針周圍離子的震蕩產(chǎn)熱而使腫瘤組織發(fā)生熱凝固性壞死，毫無疑問溫度是腫瘤消融率的重要影響因素。但由于肝臟的血液循環(huán)狀態(tài)、腫瘤的組織特性、腫瘤與周圍血管的位置關(guān)系等，均能影響散熱能力，使得消融中心區(qū)與邊緣存在一定的溫度差。因此，為了確保消融區(qū)全體的溫度均能有效滅活腫瘤組織，中心治療溫度應(yīng)至少維持90 ℃左右。

本研究仍有一定的不足：一是本研究使用的射頻消融系統(tǒng)是功率控制模式，無法避免升溫速度的快慢對于消融效果的影響；二是沒有對腫瘤的不同回聲及血供方面因素進行分析；三是沒有對不同原發(fā)灶來源的轉(zhuǎn)移性肝癌進行細致分析。進一步的研究希望可以探究以上因素在影響PRFA 術(shù)后療效方面的差異。

綜上所述，腫瘤類型、腫瘤是否位于特殊解剖位置、腫瘤最大直徑、消融范圍、消融能量和中心治療溫度是肝癌經(jīng)皮射頻消融治療后的完全消融率的影響因素。臨床PRFA 術(shù)前評估在選擇與制定消融方案時需要考慮這些因素，為術(shù)中操作提供更可靠的依據(jù)，并配合術(shù)中評估，進一步提高肝癌經(jīng)皮射頻消融術(shù)后CR率。