對人類免疫缺陷病毒感染者潛伏性結(jié)核感染的篩查和干預(yù)

朱翠云

摘 要 本文簡要介紹人類免疫缺陷病毒感染者潛伏性結(jié)核感染的概況、篩查和預(yù)防性治療。

關(guān)鍵詞 人類免疫缺陷病毒感染 潛伏性結(jié)核感染 篩查 預(yù)防性治療

中圖分類號：R512.91； R52 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）11-0014-03

Screening and intervention for latent tuberculosis infection in HIV infection patients*

ZHU Cuiyun**

（Department of Infectious Diseases， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT This article briefly introduces the general situation， screening and preventive treatment of latent tuberculosis infection in human immunodeficiency virus infection patients.

KEy WORDS human immunodeficiency virus infection； latent tuberculosis infection； screening； preventive treatment

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，同時人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染流行形勢也非常嚴(yán)峻。對HIV感染者實施潛伏性結(jié)核感染（latent tuberculosis infection， LTBI）預(yù)防性治療是預(yù)防此類患者發(fā)展到結(jié)核病的重要干預(yù)措施。

1 HIV感染和結(jié)核感染概況

HIV通過性接觸、血液接觸和母嬰傳播進入人體，攻擊人體的免疫系統(tǒng)，削弱人體對感染和腫瘤的防御系統(tǒng)。隨著HIV破壞免疫細胞功能，其感染者的免疫系統(tǒng)逐漸受到損害，在感染后2 ～ 15年進展至艾滋病期，同時發(fā)生各種機會性感染和腫瘤。人體的免疫功能通常以CD4+ T淋巴細胞計數(shù)來衡量。HIV感染是全球主要公共衛(wèi)生問題之一。截至2018年底，全球約有3 790萬HIV感染者，其中包括當(dāng)年新發(fā)感染者近170萬人。迄今為止， HIV感染相關(guān)病癥已造成全球3 200多萬人死亡，其中2018年的死亡人數(shù)約為77萬人[1]。

結(jié)核病是全球人口十大死因之一，也是HIV感染者的“頭號殺手”。我國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。據(jù)估計，截至2018年底，全球共有1 000多萬結(jié)核病患者，當(dāng)年因結(jié)核病而死亡的人數(shù)近150萬人，其中包括合并HIV感染的患者約25.1萬人[2]。我國人口的結(jié)核感染率高達44.5%，感染者數(shù)高達5.5億人[3]。一個未經(jīng)治療的傳染性肺結(jié)核患者每年可感染10 ～ 15個健康者[2]。我國2018年報告的新發(fā)艾滋病患者數(shù)為64 170人，因艾滋病而死亡的人數(shù)為18 780人；報告的新發(fā)肺結(jié)核患者數(shù)為823 342人，因肺結(jié)核而死亡的人數(shù)為3 149人[4]。

由于目前有高效的抗HIV和抗結(jié)核藥物，HIV感染和結(jié)核病都是可以治療和預(yù)防的。

2 LTBI及其診斷

LTBI是指人體處于已感染結(jié)核桿菌、但尚未發(fā)病的特殊狀態(tài)，其以皮膚結(jié)核菌素試驗（tuberculin skin testing， TST）陽性而無活動性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變?yōu)樘卣?。目前尚不能直接診斷LTBI，LTBI主要依靠體內(nèi)外對結(jié)核桿菌抗原刺激的反應(yīng)來診斷，具體試驗方法有TST和γ-干擾素釋放試驗（interferon-γ release assay， IGRA）等。

TST用于識別既往被結(jié)核桿菌抗原致敏的個體。該法通過皮內(nèi)注射結(jié)核菌素刺激人體發(fā)生一種T淋巴細胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，注射部位會在48 ～ 72 h內(nèi)出現(xiàn)硬結(jié)，硬結(jié)直徑≥5 mm為陽性，其中5 ～ 9 mm為一般陽性，10 ～ 14 mm為中度陽性，≥15 mm或局部出現(xiàn)雙圈、水泡、壞死和淋巴管炎的為強陽性。

IGRA陽性表明結(jié)核桿菌在人體內(nèi)引發(fā)了細胞免疫應(yīng)答，可據(jù)此診斷為結(jié)核感染。但IGRA無法區(qū)分LTBI與活動性結(jié)核病，IGRA陽性不一定表示存在活動性結(jié)核病，陰性也不一定能排除活動性結(jié)核病。

QuantiFERON-TB Gold in-Tube（QFT-GIT）是一種基于酶聯(lián)免疫吸附測定的全血試驗方法，其使用3種來自結(jié)核桿菌抗原（ESAT-6、CFP-10和TB7.7）的肽類物質(zhì)，試驗結(jié)果為γ-干擾素的定量檢測值（單位：U/ml）。如這些肽類物質(zhì)引發(fā)的γ-干擾素量大于此試驗的臨界值（在減去陰性對照品引發(fā)的γ-干擾素量后），則判斷試驗陽性，可診斷為結(jié)核感染。

QuantiFERON-TB Gold Plus（QFT-Plus）是一種更新的試驗方法，2015年始進入臨床應(yīng)用。QFT-Plus使用2支含有結(jié)核桿菌抗原的采血管，這與QFT-GIT等僅使用1支含有結(jié)核桿菌抗原的采血管不同。這2支采血管均含有來自ESAT-6和CFP-10的肽類物質(zhì)，其中1支采血管用于引發(fā)CD4+ 輔助性T細胞應(yīng)答，另1支采血管還含有來自TB7.7的肽類物質(zhì)，用于引發(fā)CD8+ 細胞毒性T細胞應(yīng)答。

對初次就診的HIV感染者，首先要篩查其是否存在LTBI。大多數(shù)人在感染結(jié)核桿菌后，免疫系統(tǒng)能控制其復(fù)制而不發(fā)展到結(jié)核病。此時，結(jié)核桿菌處于潛伏狀態(tài)，感染者沒有臨床癥狀，但又不能將其徹底清除。不過，當(dāng)感染者的免疫功能降低時，結(jié)核桿菌會恢復(fù)復(fù)制，進而發(fā)展為活動性結(jié)核病并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，同時成為結(jié)核感染的新傳染源。據(jù)估計，LTBI者若未接受相應(yīng)治療，一生中有5% ～ 10%的發(fā)展為活動性結(jié)核病風(fēng)險；如還合并HIV感染，則此風(fēng)險每年高達10%[5]，遠高于HIV陰性者。流行病學(xué)調(diào)查顯示，85% ～ 90%的新發(fā)活動性肺結(jié)核患者由TST陽性的LTBI發(fā)展而來[6]。

對TST陰性的結(jié)核感染高風(fēng)險者，如其持續(xù)存在結(jié)核病危險因素（如處于監(jiān)禁中、當(dāng)前使用成癮性物質(zhì)、使用免疫抑制劑等），有必要每年進行1次結(jié)核感染篩查。此外，對CD4+ T淋巴細胞計數(shù)<200/μl且初次TST陰性的有結(jié)核感染風(fēng)險者，在其CD4+ T淋巴細胞計數(shù)升至此閾值以上后應(yīng)再次進行TST，因為免疫功能低下時進行TST可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。但對初次TST為陽性的有結(jié)核感染風(fēng)險者，不必再次進行TST。

3 對HIV感染者LTBI的干預(yù)措施

在感染結(jié)核桿菌后，與未感染HIV者相比，HIV感染者發(fā)展到活動性結(jié)核病的風(fēng)險更高，暴露后至發(fā)病時間可能<2個月。此外，與未感染HIV者相比，合并LTBI的HIV感染者發(fā)生結(jié)核病再激活的可能性高30 ～ 100倍。對HIV感染者的LTBI，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy， ART）可以降低其發(fā)展到活動性結(jié)核病的風(fēng)險。

3.1 干預(yù)益處

對HIV感染者的LTBI進行干預(yù)，可降低其發(fā)展到活動性結(jié)核病的風(fēng)險，并由此減少結(jié)核感染傳播。然而，目前全球HIV感染者LTBI的治療率估計只有1.3%。

3.2 干預(yù)指征

對HIV感染者的LTBI的干預(yù)指征包括：①近期接觸過活動性結(jié)核病患者；②懷疑患者有結(jié)核病史（如胸片所示纖維化病變與結(jié)核病的愈合表現(xiàn)一致時），且無法證實其接受過充分的抗結(jié)核治療；③患者無活動性結(jié)核病，但TST或IGRA陽性；④患者已被排除有活動性結(jié)核病，但生活在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，此時無論TST或IGRA結(jié)果如何（尤其是患者的CD4+ T淋巴細胞計數(shù)<200/μl時，這預(yù)示其結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險較高）。

如條件允許，應(yīng)對HIV感染者進行LTBI的篩查。HIV感染者的LTBI若有TST或IGRA陽性的證據(jù)，則其接受治療后的獲益最大。

在對HIV感染者的LTBI進行治療前，應(yīng)詢問其臨床病史，進行體檢以及胸片、呼吸道樣本檢查。須排除活動性結(jié)核病，以避免日后單藥治療和不慎導(dǎo)致產(chǎn)生對抗結(jié)核藥物的耐藥問題。也要進行基線肝功能檢查、尿酸水平和病毒性肝炎指標(biāo)檢測等。

3.3 治療方案

3.3.1 在結(jié)核病低發(fā)（發(fā)病率<100例/10萬人）地區(qū)的治療方案

3.3.1.1 對使用ART的HIV感染者的LTBI治療

治療方案1：異煙肼（300 mg/d）單藥治療，持續(xù)9個月，同時服用維生素B6（50 ～ 100 mg/d），以預(yù)防周圍神經(jīng)病變。

治療方案2：聯(lián)合異煙肼（300 mg/d）、利福噴?。?次/周，按體重用藥：<35 kg，300 mg/次；35 ～ 45 kg，450 mg/次；>45 kg，600 mg/次）治療，持續(xù)1個月。

使用利福霉素類藥物治療時的ART方案：利福霉素類藥物與ART藥物間普遍存在著雙向藥物相互作用，同時使用時必須考慮它們的藥物相互作用情況。利福霉素類藥物可加快下列ART藥物的代謝，包括所有蛋白酶抑制劑、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（埃替拉韋、多替拉韋、拉替拉韋、比克替拉韋），以及C-C趨化因子受體-5拮抗劑馬拉韋羅、核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋艾拉酚胺。因此，這些ART藥物不可與基于利福霉素類藥物的LTBI治療方案聯(lián)用[7-8]。

利福平與依非韋倫聯(lián)用時，依非韋倫的血藥濃度輕微降低，治療作用基本不受影響[7]。利福平與其他核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑間沒有明顯的藥物相互作用。

利福平和吡嗪酰胺聯(lián)用時肝毒性明顯，因此不可用于治療LTBI。

3.3.1.2 對未使用ART的HIV感染者的LTBI治療

對未使用ART的HIV感染者的LTBI，我們傾向使用利福平單藥（1次/d，持續(xù)4個月）治療，也可聯(lián)合使用異煙肼和利福噴?。ň?次/周，持續(xù)3個月；或均1次/d，持續(xù)1個月）治療。與使用異煙肼單藥治療相比，上述方案治療的持續(xù)時間更短、肝毒性更低，而療效相當(dāng)。

聯(lián)合使用異煙肼和利福平（均1次/d，持續(xù)3個月）治療的肝毒性與異煙肼單藥（1次/d，持續(xù)6個月）治療相當(dāng)，而療效與利福平單藥（1次/d，持續(xù)4個月）治療相當(dāng)。WHO推薦使用異煙肼和利福平方案治療[5]，因在某些地區(qū)只能通過異煙肼和利福平的固定劑量復(fù)方制劑獲得利福平。

3.3.2 在結(jié)核病高發(fā)（發(fā)病率≥100例/10萬人）地區(qū)的治療方案

在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，合并LTBI的HIV感染者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險會隨其LTBI接受治療而降低，且治療時間越長，結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險降幅越大，但停止治療后，此益處將逐漸減退。

2018年更新的WHO LTBI管理指南[5]推薦，對生活在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)且TST陽性或結(jié)果不明的HIV感染者，無論其免疫抑制程度、既往結(jié)核病治療史和妊娠狀態(tài)如何，也無論其是否正在接受ART，均應(yīng)在排除活動性結(jié)核病后使用異煙肼單藥治療至少36個月。

3.4 治療監(jiān)測

對正在接受LTBI治療的HIV感染者（無其他肝病危險因素），尚未明確對其肝轉(zhuǎn)氨酶水平監(jiān)測的最佳方法。異煙肼的肝毒性隨用藥者年齡增大和飲酒而增大。

對基線肝轉(zhuǎn)氨酶水平異?；虼嬖谄渌味拘晕ｋU因素（如已有肝病）的正在接受LTBI治療的HIV感染者，我們多于開始治療后每2 ～ 4周檢測1次其血清肝轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；對基線肝轉(zhuǎn)氨酶水平正常的正在接受LTBI治療的HIV感染者，于開始治療后約1個月檢測1次其血清肝轉(zhuǎn)氨酶水平，此后僅需在擔(dān)心藥物肝毒性問題或患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀時才再次進行檢測。

若合并LTBI的HIV感染者為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常值上限3倍的癥狀性肝炎患者或其丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常值上限5倍（無論有無癥狀性肝炎），一些專家建議不進行LTBI治療。

應(yīng)告知患者藥物性肝炎的體征和癥狀，如右上腹痛、黃疸、惡心、嘔吐、食欲不振和深色尿等，并要求患者在出現(xiàn)這些癥狀后立即停止治療并告知醫(yī)生。應(yīng)每月對患者進行隨訪，觀察有無藥物不良事件的體征和癥狀以及其LTBI是否發(fā)展到活動性結(jié)核病。醫(yī)患定期交流也有利于保障患者的治療依從性。

3.5 ART的啟動

對合并LTBI的HIV感染者，無論其ART狀況如何，均可隨時開始LTBI治療。對新發(fā)HIV感染的LTBI患者，應(yīng)立即開始ART，并于1個月后開始LTBI治療。

4 結(jié)語

綜上所述，除有結(jié)核病史或結(jié)核感染篩查結(jié)果陽性史者外，其余HIV感染者均應(yīng)接受TST或IGRA以篩查結(jié)核感染。篩查結(jié)果陽性的患者以及與傳染性結(jié)核病患者有密切接觸的HIV感染者（無論篩查結(jié)果如何）均還應(yīng)接受胸片檢查以排除活動性結(jié)核病。排除活動性結(jié)核病后，上述兩類患者均須接受LTBI治療。

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