乳腺導(dǎo)管原位癌X線特征與病理核分級(jí)及不同腫瘤因子表達(dá)相關(guān)性

馬發(fā)鵬，常寶，王時(shí)茂，何青梅，任偉，劉孝潔

乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是起源于乳腺終末導(dǎo)管，導(dǎo)管內(nèi)惡性上皮系統(tǒng)克隆性增殖，光鏡下未侵犯基底膜的非浸潤性癌，臨床上缺乏典型癥狀和體征，多在X線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，比浸潤性導(dǎo)管癌預(yù)后好，早發(fā)現(xiàn)、早治療尤為重要[1]。DCIS檢查方法很多，乳腺X線檢查目前是診斷DCIS不可替代的方法[2-3]。本研究觀察DCIS的X線影像特征以及與病理分型和HER2、ER、PR表達(dá)的相關(guān)性。

材料與方法

1.一般資料

回顧分析我院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的DCIS共113例，均為女性，年齡26～89歲，平均51.33歲，以40～60歲最多。

2.方法

采用GE公司Senographe Essential全數(shù)字乳腺機(jī)，常規(guī)攝取頭尾位和內(nèi)外側(cè)斜位，必要時(shí)加攝局部加壓放大攝影。所有病例均經(jīng)手術(shù)、活檢病理確診。影像診斷由兩位專業(yè)從事乳腺診斷工作醫(yī)師采用盲法分析圖像，意見不一時(shí)由另外醫(yī)師參與并綜合意見作出診斷。按照病變X線影像分為單純鈣化、單純腫塊、不對(duì)稱影和結(jié)構(gòu)扭曲、腫塊伴鈣化、不對(duì)稱影伴鈣化和結(jié)構(gòu)扭曲伴鈣化；分析各種征象特點(diǎn)，分析鈣化的形態(tài)、分布、數(shù)目，分析腫塊的形態(tài)、密度和邊緣。

3.病理學(xué)檢查

組織標(biāo)本用10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，采用SP法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果由2名有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師做出病理結(jié)論，將DCIS分為高級(jí)別和非高級(jí)別(低級(jí)別和中級(jí)別合稱)。根據(jù)免疫組化結(jié)果，ER、PR>10%為陽性；HER2為陽性，HER2+和-為陰性，HER2者需要進(jìn)一步FISH檢驗(yàn)，根據(jù)基因拷貝數(shù)擴(kuò)增情況分為陽性和陰性。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)本組病例分為HER2陽性組、ER陽性組和三陰組。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，統(tǒng)計(jì)分析采用行×列表χ2檢驗(yàn)，分析X線影像、病理核分級(jí)與ER和PR、HER2表達(dá)的相關(guān)性，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組113病例中，出現(xiàn)鈣化85例，約占75.2%，而其中單純鈣化較少，大部分為實(shí)質(zhì)病變伴鈣化(圖1～4)，即腫塊伴鈣化、不對(duì)稱影伴鈣化和結(jié)構(gòu)扭曲伴鈣化，共72例，另外還有單純腫塊、不對(duì)稱影和結(jié)構(gòu)扭曲影等(表1)。本組病例HER2陽性組58例(50.4%)，ER/PR陽性組47例(42.5%)，三陰組僅8例(7.1%)。HER2陽性組、ER/PR陽性組、三陰組與DCIS的影像表現(xiàn)的關(guān)系情況如表1，三組間X線影像表現(xiàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=56.85,P<0.01)。三陰組病例較少，兩兩相比HER2和ER陽性組間有意義(P<0.01)。

表1 DCIS的影像表現(xiàn)與3組間分布情況 (個(gè))

本組病例核分級(jí)中，高級(jí)別病例多于非高級(jí)別(中級(jí)別和低級(jí)別)病例，病例核分級(jí)與HER2、ER/PR的表達(dá)關(guān)系如表2。HER2陽性組以高級(jí)別為主，ER/PR陽性組以非高級(jí)別為主，三陰組以高級(jí)別為主但病例數(shù)較少。HER2陽性組與ER/PR陽性組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 3組及病理核分級(jí)關(guān)系 (個(gè))

鈣化特征：在本組113病例中有85例出現(xiàn)鈣化，其中HER2陽性組鈣化有50例，ER陽性組鈣化有30例，三陰組鈣化有5例。HER2陽性組鈣化形態(tài)以線狀分枝狀鈣化最多占19例；鈣化分布特征以段樣分布為主占23例；鈣化數(shù)量以多發(fā)和多量鈣化為主占32例(圖1、2)。ER陽性組鈣化形態(tài)以細(xì)小圓點(diǎn)鈣化占多數(shù)為15例；分布類型以區(qū)域性分布為主占16例；鈣化數(shù)量以少許鈣化為主占21例(圖3、4)。三陰組鈣化病例數(shù)較少?zèng)]有特異性。鈣化的形態(tài)、分布和數(shù)目與HER2和ER/PR表達(dá)有關(guān)(表3)，兩者之間鈣化特點(diǎn)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 鈣化的形態(tài)、分布和數(shù)目與HER2、ER/PR表達(dá)關(guān)系 (個(gè))

腫塊特征(圖1、3)：本組中單純腫塊11例，腫塊伴鈣化27例，出現(xiàn)腫塊病例共38例(33.6%)。腫塊高密度23例，等密度15例。形態(tài)上類圓形17例，類橢圓形6例，分葉狀9例，不規(guī)則形6例。邊緣出現(xiàn)毛糙17例，邊緣模糊不清10列，邊緣部分較清8例，邊緣較清晰3例。

圖1、2 病變高級(jí)別，HER2陽性。 圖1 56歲，斜面示右乳內(nèi)上不對(duì)稱影及結(jié)節(jié)影，邊緣毛刺，內(nèi)多發(fā)線狀分枝狀鈣化，段樣分布(箭)。 圖2 53歲，斜面示右乳內(nèi)上方范圍廣等密度不對(duì)稱影，無明確邊界，內(nèi)多發(fā)線狀分枝及不定性鈣化，段樣分布(箭)。 圖3、4 病變非高級(jí)別，ER/PR陽性。 圖3 45歲，軸面示右乳上方局部等密度類結(jié)節(jié)樣及結(jié)構(gòu)紊亂影，境界不清，內(nèi)數(shù)個(gè)點(diǎn)狀鈣化，區(qū)域分布(箭)。臨近外側(cè)良性病變術(shù)后改變(長箭)。 圖4 57歲，軸面示右乳上方團(tuán)片狀結(jié)構(gòu)扭曲，并腺體糾集，內(nèi)大量多形性鈣化，區(qū)域分布。

討 論

DCIS是臨床上女性常見的一種癌癥，臨床上最關(guān)鍵的是早診斷和早治療，目前臨床主要治療方法是手術(shù)、化療和激素療法，相對(duì)生存率可達(dá)97%，而發(fā)現(xiàn)不及時(shí)可發(fā)展為浸潤性癌[4-5]。組織學(xué)活檢是診斷DCIS最為準(zhǔn)確的方法，但乳腺穿刺屬于侵入性檢查，不適合作為常規(guī)檢查手段，而綜合選用影像學(xué)檢查方法，研究影像特征與病變、病理組織學(xué)相關(guān)性進(jìn)而早期診斷是人們所期待的。目前DCIS的檢查方法很多，由于DCIS病變特征，乳腺鉬靶X線檢查已成為診斷DCIS不可替代的首選檢查方法[6]，90%的DCIS是通過鉬靶X線檢查發(fā)現(xiàn)的。

1.X線影像

DCIS的X線影像表現(xiàn)多樣，其中最主要的是鈣化，鈣化的形態(tài)、分布和數(shù)目在影像上有直觀的表現(xiàn)。乳腺癌鈣化是由于病變細(xì)胞變性壞死，引起壞死區(qū)鈣鹽在導(dǎo)管內(nèi)沉積，或者腫瘤細(xì)胞分泌鈣質(zhì)形成[7]；另外是由于壞死細(xì)胞本身或病灶邊緣壞死細(xì)胞殘屑鈣化；因而，乳腺癌的鈣化可以在病灶中央，也可以出現(xiàn)病灶邊緣區(qū)，這一點(diǎn)區(qū)別于良性鈣化。DCIS單獨(dú)出現(xiàn)鈣化幾率較少，大部分是實(shí)質(zhì)病變伴鈣化，不對(duì)稱影伴鈣化、腫塊伴鈣化和結(jié)構(gòu)扭曲伴鈣化，鈣化形態(tài)大多是微小線樣、分支樣、微小點(diǎn)狀，也有多形性和不定形鈣化[8]。本組中出現(xiàn)較多的是線樣分支樣鈣化和微小點(diǎn)狀鈣化。鈣化的分布以段樣分布為主，其次是簇狀分布，但區(qū)域分布也應(yīng)該多加關(guān)注，本組病例中區(qū)域性分布也較多。鈣化數(shù)量以多發(fā)和大量微小鈣化為主，大部分>30枚；而鈣化數(shù)目<30枚的病例中，分布多以局限性簇狀分布為主，有些病例在常規(guī)軸、斜面上看不到明顯鈣化，加壓放大后才可以看到模糊細(xì)小鈣化，且鈣化多較聚集。

DCIS臨床上大多數(shù)(>85%)觸不到腫塊，而腫塊性病變影像上大多是腫塊伴鈣化，單純腫塊較少。DCIS影像上腫塊密度多為高密度，形態(tài)近圓形或近橢圓形，部分出現(xiàn)分葉，邊緣毛刺或邊緣模糊為主。因此，腫塊的邊緣更為重要，腫塊的密度和形態(tài)會(huì)帶來誤診，這也恰恰說明DCIS非浸潤低惡性特征。本組中出現(xiàn)腫塊病例共38例占33.6%，相對(duì)并不少，這一點(diǎn)可能是由于患者出現(xiàn)了臨床癥狀或自己觸到腫塊體征之后才去就診有關(guān)。隨著乳腺普查的開展和人們對(duì)乳腺癌的警惕性提高，DCIS會(huì)越來越早被發(fā)現(xiàn)。

2.DCIS病理因子概述

DCIS是一組異質(zhì)性病變，腫瘤細(xì)胞未侵犯基底膜和周圍間質(zhì)，依據(jù)核級(jí)分為高級(jí)別、中級(jí)別、低級(jí)別(高級(jí)別和非高級(jí)別)。ER、PR、HER2是臨床上最具代表性的受體基因，ER、PR是正常乳腺上皮細(xì)胞中存在的性激素受體，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，ER和PR出現(xiàn)部分和全部缺失，如果細(xì)胞仍保留ER和PR，稱為激素依賴性乳腺癌。ER和PR陽性時(shí)病變預(yù)后較好，同時(shí)提示臨床上可以使用內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌治療有效率可>80%[9]。HER2是一種絡(luò)氨酸蛋白原癌基因，在調(diào)控癌細(xì)胞生長、增殖及分化中有重要作用，正常乳腺中呈低表達(dá)，它的過渡表達(dá)表示預(yù)后不好，同時(shí)提示臨床上要進(jìn)行生物靶向治療。因此，病理上檢測(cè)HER2、ER和PR可以指導(dǎo)DCIS的臨床治療選擇。

3.DCIS的X線影像與病理學(xué)因子相關(guān)性

DCIS的X線影像征象與ER、PR、HER2的表達(dá)的關(guān)系受到越來越多的重視。DCIS的影像表現(xiàn)是病變病理過程的反應(yīng)，也體現(xiàn)了病理因子的表達(dá)，影像表現(xiàn)比較多樣，有時(shí)候可以看到良性病變的征象，研究DCIS的影像特征離不開病理的研究。在DCIS病例中HER2陽性組病例多于ER/PR陽性組，超過50%病例，HER2高表達(dá)為主，而HER2在浸潤性乳腺癌中往往是低表達(dá)[10]，這進(jìn)一步說明了DCIS非浸潤性。HER2高表達(dá)病例中大多是高級(jí)別DCIS，高級(jí)別病例占81.0%(47/58)，HER2有增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲性，其過度表達(dá)則惡性程度高，預(yù)后差，因此，DCIS病變出現(xiàn)HER2高表達(dá)提示病變出現(xiàn)微浸潤可能。DCIS鈣化病例中HER2陽性組多于ER/PR陽性組(50/85、30/85)，HER2高表達(dá)病例鈣化多表現(xiàn)為線狀分支狀鈣化，段樣分布，其次是成簇分布，鈣化數(shù)量多發(fā)或呈大量鈣化，因此，HER2的表達(dá)與鈣化有關(guān)，且在鈣化病變中呈高表達(dá)，也提示了病變有一定侵襲性。這一點(diǎn)我們和Sartor等[11]的研究結(jié)果不太一樣，另外Elsamany等[12]認(rèn)為HER2在鈣化特征中呈低表達(dá)，因此HER2在鈣化中表達(dá)關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。本組中ER/PR陽性組病例占42.5%，ER/PR陽性組中大多為非高級(jí)別DCIS，ER/PR高表達(dá)與非高級(jí)別相關(guān)。ER/PR陽性中鈣化多表現(xiàn)為微小圓點(diǎn)狀鈣化，區(qū)域性分布，其次是成簇分布。大多病例鈣化數(shù)量較少，有些鈣化為數(shù)個(gè)，部分需要加壓放大后才可顯示，ER/PR的表達(dá)與鈣化特征有關(guān)[13]。但ER/PR陽性高表達(dá)病例的鈣化形態(tài)、分布和數(shù)量均與HER2陽性組有差異性，ER/PR陽性的鈣化表現(xiàn)是否也體現(xiàn)了病變侵襲性低、預(yù)后好。

關(guān)于成簇分布的鈣化，鈣化多為微小圓點(diǎn)和無定型鈣化，呈中間型鈣化(現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)列為疑似惡性鈣化)，數(shù)量沒有特征，有的多有的少，鈣化邊緣往往較模糊，多為HER2陽性高表達(dá)和高級(jí)別病例。這種成簇分布、形態(tài)多形細(xì)小疑似惡性鈣化，邊緣模糊也是預(yù)測(cè)HER2表達(dá)的影響因素，是診斷DCIS的重要參考指標(biāo)。三陰組病例以高級(jí)別為主，鈣化只有多形性和線狀分支鈣化，鈣化以多發(fā)為主，病例較少臨床價(jià)值有待研究。

DCIS的非鈣化性病變，不對(duì)稱影和結(jié)構(gòu)紊亂是最多見的X線影像，病變沒有確切邊界，與腺體成分重疊，內(nèi)部夾雜有脂肪成分，影像診斷中易低估；不對(duì)稱影和結(jié)構(gòu)紊亂較易出現(xiàn)在ER/PR陽性組和非高級(jí)別病例中，生物學(xué)行為偏良性，診斷中需要綜合分析。不對(duì)稱影和結(jié)構(gòu)紊亂單獨(dú)出現(xiàn)的病例相對(duì)較少，常伴有鈣化出現(xiàn)，不對(duì)稱影伴鈣化和結(jié)構(gòu)紊亂伴鈣化在HER2陽性組和ER/PR陽性組的差別沒有統(tǒng)計(jì)意義。非鈣化性病變另一個(gè)重要表現(xiàn)是腫塊，腫塊性病變較易出現(xiàn)在浸潤性導(dǎo)管癌中，DCIS中很少出現(xiàn)，DCIS中單純腫塊多出現(xiàn)在ER/PR陽性組中，而腫塊伴鈣化病例多出現(xiàn)在HER2陽性組中。結(jié)構(gòu)紊亂是腫塊的初級(jí)階段，腫塊是結(jié)構(gòu)紊亂的逐漸發(fā)展，DCIS是浸潤性癌的前體階段[8,14]。因此，DCIS早診斷和早治療對(duì)于延緩甚至阻止病變進(jìn)一步發(fā)展非常重要。非鈣化性病變有時(shí)候會(huì)診斷困難，需要綜合考慮，有時(shí)需結(jié)合臨床及進(jìn)一步彩超、磁共振檢查。

綜上所述，DCIS的X線影像表現(xiàn)具有一定特征性，其影像表現(xiàn)與病理及組織生物學(xué)表達(dá)間具有相關(guān)性，尤其在鈣化形態(tài)、分布和數(shù)量上與HER2、ER/RR的表達(dá)相關(guān)，反映了腫瘤組織的某些生物學(xué)行為，對(duì)在臨床治療方案選擇具有一定價(jià)值。