原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌的MDCT影像學(xué)特征及臨床表現(xiàn)

陳相猛，張嘉瑜，段曉蓓，金志發(fā)，譚國強(qiáng)，龍晚生，張朝桐，羅學(xué)毛，柳學(xué)國

淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma,LELC)是臨床少見的惡性腫瘤，常合并EB病毒(epstein-barr virus,EBV)感染，好發(fā)于鼻咽部，也可以發(fā)生在前腸衍生器官如唾液腺、胸腺、胃及肝臟等。原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌(pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma,PLELC)相對罕見，占全部肺癌患者的0.92%。自1987年Begin等[1]首次報(bào)道PLELC以來，文獻(xiàn)報(bào)道了約200例[2,3]。本研究回顧性分析我院病理組織學(xué)證實(shí)的20例PLELC患者的臨床資料和胸部多排計(jì)算機(jī)體層成像(multiple detector computed tomogrpahy,MDCT)影像學(xué)表現(xiàn)，提高對該病的臨床認(rèn)識(shí)和影像學(xué)診斷水平。

材料與方法

1.一般資料

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。通過檢索我院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集2009年1月至2019年3月經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的PLELC患者，記錄患者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、吸煙史和既往腫瘤病史等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)和免疫組化診斷為PLELC；②病理組織檢查前1個(gè)月接受胸部MDCT平掃和增強(qiáng)檢查；③影像學(xué)資料顯示鼻咽部未見明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①鼻咽部和其他部位LELC或其他惡性腫瘤病史；②MDCT檢查前接受活檢或者放化療治療史；③胸部CT圖像質(zhì)量不能滿足影像學(xué)診斷要求。隨訪方法：以初次胸部CT檢查作為起點(diǎn)，末次胸部CT檢查作為終點(diǎn)，記錄腫瘤有無進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2.胸部MDCT掃描

采用Siemens Emotion 16層 和Toshiba Aquilion 64層設(shè)備進(jìn)行胸部CT平掃和增強(qiáng)檢查。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流技術(shù)50～150 mA，準(zhǔn)直16×0.5或64×0.625 mm，視野320 mm，重建層厚3.0 mm，層間距3.0 mm。CT 掃描前進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。先行CT平掃，患者仰臥位，掃描范圍為胸廓入口處至雙側(cè)腎上腺水平。CT增強(qiáng)掃描保持與平掃相同的體位、范圍和方向。使用雙筒高壓注射器經(jīng)肘前靜脈團(tuán)注非離子型碘對比劑，總量約60～80 mL，流率2.0～3.0 mL/s，注藥后分別于30～35 s(動(dòng)脈期)，60～70 s(靜脈期)掃描。將原始數(shù)據(jù)進(jìn)行多平面重組(multi-planar reconstruction,MPR)圖像后處理。

3.MDCT圖像與分析

所有檢查圖像由2位高年資醫(yī)師以上胸部放射學(xué)醫(yī)師進(jìn)行評價(jià)，意見不同經(jīng)討論達(dá)成一致。使用肺窗(窗寬1500 HU，窗位-600 HU)和縱隔窗(窗寬350 HU，窗位50 HU)進(jìn)行圖像觀察。記錄影像學(xué)征象包括：①病灶位置和分型：中央型(病灶累及段支氣管及其以上)，周圍型(病灶累及段支氣管以下)；②病灶徑線(肺窗橫斷位最大層面病灶的最長徑和垂直短徑的平均值)；③邊界(清晰，模糊)；④形態(tài)(規(guī)則，不規(guī)則)；⑤有無鈣化、空洞；⑥強(qiáng)化方式(均勻，不均勻)；⑦有無合并肺不張或阻塞性炎癥；⑧有無縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大，以淋巴結(jié)短徑>10 mm為標(biāo)準(zhǔn)；⑨有無胸腔積液。

4.病理組織學(xué)診斷和免疫組化分析

組織標(biāo)本均經(jīng)過10%中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡觀察。采用Enli Vision二歩法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，選用抗體包括CK，CK5/6，P63、CK7、Vimentin、TTF-1、Napsin A、Syn、CgA等。EB病毒編碼的核糖核酸(Epstein-Barr virus-encoded RNA)原位雜交染色采用過氧化酶系統(tǒng)，DAB顯色，以陽性信號定位于腫瘤細(xì)胞核為結(jié)果陽性。根據(jù)2015年WHO胸部腫瘤病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為PLELC，并排除鼻咽癌肺轉(zhuǎn)移及其他部位原發(fā)性惡性腫瘤轉(zhuǎn)移[4]。腫瘤分期參考肺癌第八版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[5]。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；符合正態(tài)分布的定量資料采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合者采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床表現(xiàn)

共納入患者20例，其中男9例，女11例,年齡37～69歲，平均年齡(54.7±9.5)歲。8例臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰；5例表現(xiàn)為胸背部疼痛、不適；6例為體檢發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病變；1例因發(fā)現(xiàn)頸部腫物入院。全部患者均為廣東省本地居民。6例患者有吸煙史。術(shù)前影像學(xué)診斷：2例患者建議隨訪復(fù)查；5例患者擬診為肺部感染性病變，建議治療后復(fù)查；13例患者診斷為肺部惡性腫瘤性病變，建議進(jìn)一步檢查。

2.MDCT影像學(xué)表現(xiàn)

病灶位置：左肺上葉(n=7)，左肺下葉(n=3)；右肺上葉(n=0)，右肺中葉(n=5)，右肺下葉(n=5)。中央型病灶(n=10)，其中1例伴有阻塞性肺炎，3例伴有阻塞性肺不張；周圍型病灶(n=10)，表現(xiàn)為實(shí)性軟組織結(jié)節(jié)或腫塊。

病灶徑線范圍為(8.1～60.6)mm，平均徑線(32.3±13.6)mm。結(jié)節(jié)型徑線范圍為(8.1～28.0)mm，平均徑線(20.9±5.3)mm(圖1a、b)；腫塊型徑線范圍(30.5～60.6)mm，平均徑線(43.7±9.1)mm(圖2a)。中央型病灶平均徑線(39.0±13.7)mm>周圍型(25.5±11.1)mm，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.422，P=0.026)。大多數(shù)病灶邊界清晰(n=17)，形態(tài)不規(guī)則(n=19)；少見鈣化(n=2)、空洞(n=1)。

MDCT平掃病灶密度均勻。增強(qiáng)掃描病灶呈輕到中度強(qiáng)化，且呈延遲強(qiáng)化的表現(xiàn)；均勻強(qiáng)化(n=10)，不均勻強(qiáng)化(n=10)。合并縱隔和肺門淋巴結(jié)腫大(n=1)，胸腔積液(n=1,圖2b、c)。

病灶強(qiáng)化是否均勻、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、EBV是否陽性在病灶徑線分布上的差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=-0.314，P=0.757；t=-0.645，P=0.527；Z=-0.476，P=0.700，表1)。

表1 PLELC與病灶徑線的關(guān)系

3.PET/CT影像學(xué)表現(xiàn)

2例患者接受18F-FDG PET/CT檢查，1例病灶徑線為52.5 mm，SUVmax為13.1，合并多處淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(圖3)；1例病灶徑線為8.1 mm，SUVmax為1.0，未見淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

4.病理組織學(xué)結(jié)果和免疫組化分析

20例患者均經(jīng)病理組織學(xué)和免疫組化分析確診。手術(shù)切除15例，剖胸探查1例，支氣管纖維鏡活檢1例，CT引導(dǎo)下穿刺切割活檢3例。腫瘤分期：ⅠA1期 1例，ⅠA2期 2例，ⅠA3期 2例，ⅠB期 1例，ⅡA期 1例，ⅡB期 6例，ⅢA期 1例，ⅢB期 5例，ⅣB期 1例。

手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本，直徑約0.8～6.2 cm。肉眼觀察：大部分切面灰白色或灰黃色，質(zhì)硬或中等，與周圍組織界限不清，10例出現(xiàn)非壞死性肉芽腫反應(yīng)，8例出現(xiàn)出血、囊變或壞死。顯微鏡下表現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞呈團(tuán)片狀、巢狀分布，圓形或橢圓形，缺乏腺泡、腺管、乳頭狀結(jié)構(gòu)，呈合體細(xì)胞狀聚集，核大呈空泡狀，明顯的嗜酸性核仁和大量淋巴細(xì)胞浸潤(圖1c)。部分呈推擠性浸潤性生長，淋巴細(xì)胞反應(yīng)明顯，包括成熟的淋巴細(xì)胞，經(jīng)?；煊袧{細(xì)胞和組織細(xì)胞，偶爾有嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞(圖2d)。免疫表型：CK(+)，CK5/6(+)，P63(+)；CK7(-)、Vimentin(-)、TTF-1(-)、Napsin A(-)，Syn(-), CgA(-);ki-67陽性率30%～70%。16例行EBER檢查，其中14例(87.5%)為陽性表現(xiàn)。16例行肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，9例(56.2%)證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

5.隨訪結(jié)果

17例患者有隨訪結(jié)果，隨訪時(shí)間3～96個(gè)月；3例患者失訪。14例患者接受根治性手術(shù)切除并有完整隨訪記錄，其中3例術(shù)后未行放化療，無進(jìn)展；10例予以術(shù)后化療，2例進(jìn)展；1例予以術(shù)后放化療，無進(jìn)展。2例患者直接接受放化療，其中1例進(jìn)展。1例患者確診后未行治療，隨訪病灶進(jìn)展。

討 論

PLELC是一種罕見的惡性腫瘤，占所有非小細(xì)胞肺癌的0.4%[5]，2004年認(rèn)為是未分化大細(xì)胞肺癌的一個(gè)亞型。由于PLELC在病理組織學(xué)上和流行病學(xué)上與大細(xì)胞肺癌不同，2015年WHO胸部腫瘤病理學(xué)將其歸為未分類腫瘤[6]。

1.PLELC的臨床表現(xiàn)

PLELC好發(fā)于年輕、無吸煙史的亞洲人群，無明顯性別差異[7]。本組20例患者中男9例，女11例，平均年齡54.6歲。6/20的患者既往有吸煙史，提示吸煙與該病無明顯相關(guān)性[5,9]。PLELC臨床癥狀無特異性，以咳嗽、咳痰、胸痛較多見[10]。本組病例中8例患者因咳嗽、咳痰就診，5例患者出現(xiàn)胸背部疼痛、不適，6例患者體檢發(fā)現(xiàn)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道接近。PLELC病理特征與未分化鼻咽癌相似，癌細(xì)胞呈合胞體聚集，片狀或巢狀排列，核仁明顯，核分裂象多見，間質(zhì)內(nèi)可見大量淋巴細(xì)胞浸潤以及局部鱗狀細(xì)胞分化。本組患者均進(jìn)行完整的鼻咽部影像學(xué)檢查，排除鼻咽部原發(fā)淋巴上皮瘤樣癌肺轉(zhuǎn)移。

圖1 男，37歲，咳嗽、咳痰1個(gè)月。a)CT平掃軸面肺窗示左肺上葉舌段實(shí)性結(jié)節(jié)，邊界清晰，大小約2.2cm×2.2cm，呈淺分葉(箭)；b)CT增強(qiáng)軸面縱隔窗示病灶不均勻強(qiáng)化(箭)；c)病理圖示腫瘤細(xì)胞與淋巴細(xì)胞混雜，腫瘤細(xì)胞核漿比例高，細(xì)胞核呈梭形或不規(guī)則形，染色質(zhì)粗糙，核仁不明顯(×200，HE)。 圖2 女，41歲，反復(fù)右下胸背部疼痛，伴咳嗽氣促2個(gè)月。a)CT平掃軸面縱隔窗示右肺中葉肺門區(qū)腫塊，大小約4.5cm×5.0cm，中葉支氣管截?cái)嗖⒎尾粡垼覀?cè)胸膜結(jié)節(jié)狀增厚，右側(cè)胸腔少量積液(箭)；b)CT增強(qiáng)軸面縱隔窗示腫塊不均勻明顯強(qiáng)化(箭)；c)CT增強(qiáng)冠狀面縱隔窗示縱隔、右肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，壓迫上腔靜脈(箭); d)病理圖示腫瘤細(xì)胞和淋巴細(xì)胞呈合胞體樣巢片狀排列生長，細(xì)胞胞漿豐富，具有明顯的嗜酸性核仁，細(xì)胞異型較大，較多核分裂象(×200，HE)。 圖3 女，46歲，右肩背部疼痛1年。a)CT軸面肺窗示右肺下葉支氣管近端軟組織腫塊，大小約5.8cm×4.7cm，形態(tài)不規(guī)則(箭)；b)18F-FDG PET/CT軸面示腫塊糖代謝明顯增高，SUVmax 13.1(箭)；c)18F-FDG PET/CT冠狀面示右肺門和縱隔增大、融合淋巴結(jié)，糖代謝明顯升高(箭)。

2.PLELC與EBV感染

既往文獻(xiàn)[10,11]報(bào)道約67%中國南部、臺(tái)灣、香港的PLELC患者EBV檢查呈陽性。本組20例患者均為中國南部居民，其中16名患者接受EBER檢測，14/16結(jié)果呈陽性，提示PLELC的發(fā)生與EBV感染的相關(guān)性有一定的地域性。EBV血清學(xué)效價(jià)越高，腫瘤徑線越大、臨床分期越晚。同時(shí)，治療效果不佳的患者，EBV衣殼抗原顯示為持續(xù)升高狀態(tài)[11]。

3.PLELC的胸部MDCT影像學(xué)表現(xiàn)

胸部MDCT掃描是發(fā)現(xiàn)、診斷PLELC的主要影像學(xué)檢查方法，能清晰顯示病灶本身和周圍的情況。早期PLELC通常表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、周圍型實(shí)性結(jié)節(jié)，不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。PLELC多鄰近縱隔，容易出現(xiàn)支氣管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管包繞征，并造成阻塞性炎癥和肺不張[8,14]。Ooi等[15]發(fā)現(xiàn)PLELC可表現(xiàn)為胸膜下孤立結(jié)節(jié)，病灶進(jìn)展可侵犯縱隔、胸膜，并出現(xiàn)縱隔及肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本組PLELC患者多表現(xiàn)為孤立性、中央型或周圍型、實(shí)性結(jié)節(jié)或腫塊，中央型病灶平均徑線3.9 cm，高于周圍型病灶平均直徑2.6 cm(P=0.026), 與文獻(xiàn)報(bào)道相符[8,15]。Ma等[7]報(bào)道4.9%的PLELC病灶內(nèi)發(fā)現(xiàn)細(xì)小鈣化，多在強(qiáng)化減低的壞死區(qū)域，被認(rèn)為與營養(yǎng)不良鈣化有關(guān)。本組僅有2例出現(xiàn)鈣化，并且鈣化體積小、形態(tài)不規(guī)則。

胸部MDCT增強(qiáng)圖像上，PLELC病灶強(qiáng)化方式與病灶徑線有關(guān)[8]。病灶徑線大，惡性程度高，腫瘤生長速度快，血供相對不足，腫瘤中央出現(xiàn)凝固性壞死，是較大病灶強(qiáng)化不均勻的原因。同時(shí)，腫瘤血管具有形態(tài)不規(guī)則、結(jié)構(gòu)幼稚、血流紊亂、高通透性等特點(diǎn)，也會(huì)導(dǎo)致腫瘤強(qiáng)化不均勻。PLELC強(qiáng)化方式除了與血供相關(guān)以外，與病理組織學(xué)細(xì)胞構(gòu)成亦有關(guān)聯(lián)，鏡下PLELC腫瘤上皮細(xì)胞周圍間質(zhì)內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤，兩種細(xì)胞構(gòu)成比例與病灶強(qiáng)化模式有一定的相關(guān)性。本組病例中，不均勻強(qiáng)化組與均勻強(qiáng)化組的病灶徑線未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.757)，可能與樣本量較小有關(guān)。

4.PLELC的PET/CT表現(xiàn)

PET/CT是評估肺內(nèi)病變惡性程度的無創(chuàng)性檢查方法之一，對于發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有明顯的優(yōu)勢，并且可以排除鼻咽部有無原發(fā)病灶。Dong等[16]報(bào)道了1例晚期PLELC合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，腫瘤SUVmax達(dá)到34.5。FDG高攝取被認(rèn)為與腫瘤上皮細(xì)胞Ki-67的高表達(dá)有關(guān)。Shen等[17]報(bào)道了1例PLELC伴有EBV陽性的患者，隨訪兩年內(nèi)病灶FDG出現(xiàn)由不攝取到高攝取的轉(zhuǎn)變，提示腫瘤進(jìn)展。本組2例患者進(jìn)行了PET/CT檢查，肺部病灶SUVmax分別為13.1和1.0；高攝取患者同時(shí)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移，低攝取患者未出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，說明原發(fā)灶的攝取程度與是否發(fā)生腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Gul等[18]發(fā)現(xiàn)PLELC病理組織學(xué)表現(xiàn)上皮類細(xì)胞腫瘤所占比例較少，腫瘤基質(zhì)中富含大量增殖指數(shù)高、Ki-67呈高表達(dá)的淋巴細(xì)胞，可能是PLELC病灶FDG高攝取的原因。

5.PLELC的鑒別診斷

PLELC需要與以下疾病鑒別：①原發(fā)性肺淋巴瘤：多為均勻等密度軟組織腫塊，包繞血管和支氣管，腫瘤內(nèi)部支氣管可無明顯狹窄出現(xiàn)“空氣支氣管征”；腫瘤壞死少見，增強(qiáng)后呈均勻中度強(qiáng)化；合并縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)融合常見亦呈均勻強(qiáng)化[19]。②肺韋格納氏肉芽腫：常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)的腫塊和/或結(jié)節(jié)，大部分伴有空洞形成，部分空洞周圍有“暈征”提示肺泡出血；實(shí)驗(yàn)室檢查抗中性粒細(xì)胞抗體(ANGA)陽性[20]。本組PLELC以孤立性病變?yōu)橹?，僅有1例患者表現(xiàn)為空洞性病變。③其他病理類型肺癌：原發(fā)性肺腺癌常表現(xiàn)為周圍型、孤立性的結(jié)節(jié)或腫塊，由于瘤內(nèi)纖維化出現(xiàn)分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征等征象。肺癌篩查發(fā)現(xiàn)的早期肺腺癌更多地表現(xiàn)為孤立性的非實(shí)性結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)，而PLELC均表現(xiàn)為孤立性實(shí)性結(jié)節(jié)或腫塊。肺鱗癌常表現(xiàn)為中央型肺門區(qū)軟組織腫塊并阻塞性肺炎或肺不張，多數(shù)伴有壞死。Ooi等[15]在PLELC患者和其他類型肺癌的對比中發(fā)現(xiàn)，前者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較高，但發(fā)生率與肺癌差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6.PLELC的的治療和預(yù)后

手術(shù)切除是早期PLELC的首選治療策略。晚期PLELC患者可以采用聯(lián)合放化療方案。He等[21]報(bào)道PLELC患者1、3、5年生存率分別為85.6%、68.9%、59.5%，高于其他非小細(xì)胞病理類型肺癌患者的1、3、5年生存率分別為39.1%、18%、12.9%。本組10例患者接受術(shù)后化療，其中2例患者在術(shù)后27、30個(gè)月復(fù)查胸部CT出現(xiàn)進(jìn)展，其余8例患者隨訪過程中無進(jìn)展。

綜上所述，PLELC好發(fā)于相對年輕的非吸煙人群，合并EBV感染。PLELC的胸部MDCT檢查具有一定的特征性改變，多表現(xiàn)為孤立性、實(shí)性腫塊或結(jié)節(jié)，少見鈣化和空洞，平掃密度均勻，增強(qiáng)輕中度強(qiáng)化，且呈延遲強(qiáng)化。手術(shù)切除輔助放化療是治療早期PLELC的首選方案，預(yù)后較好。