多期相病變CT特征預(yù)判新冠肺炎患者臨床療效

王春紅,李建紅,楊 丹,李建華,樊曉明,何應(yīng)梅,張 瑞,靳延舉,張雙定,張 曉,武 敏,黃依蓮,潘 龍,馬秀華,李文華,許乙凱

新冠肺炎流行病學(xué)、病原學(xué)、診斷和治療方面研究都取得一定成果[1]，目前確診主要是依靠核酸檢測[2]。新冠肺炎的臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、無力等。CT的價值體現(xiàn)在診斷、療效觀察、并發(fā)癥的篩查等方面，其中療效評價有很大價值，可以通過CT表現(xiàn)提前預(yù)判患者目前的治療方案是否需要調(diào)整，為患者爭取寶貴治療時間[1]。CT表現(xiàn)中我們發(fā)現(xiàn)治療過程中患者多表現(xiàn)為多期相病變，我們通過對確診新冠肺炎患者多期相CT征象分析，確定哪些期相病變與疾病進(jìn)展相關(guān)，哪些病變與病變緩解有關(guān)，從而為臨床治療方案的調(diào)整及時提供支持。

材料與方法

1.患者資料

本研究為多中心資料回顧分析，所有患者均為確診患者(按照國家衛(wèi)生健康委員會第3版標(biāo)準(zhǔn))，患者經(jīng)過一次或者多次咽拭子核酸檢測確診。搜集2019年12月-2020年2月間確診病例169例，按照研究目的，共入組96例(52/44，男/女；10～83歲)納入研究。通過比較復(fù)查CT圖像資料，將患者分為進(jìn)展組和緩解組兩組，所有評價均由2位高年資醫(yī)師獨立評價，不一致的討論后達(dá)成共識。

進(jìn)展組定義為復(fù)查CT影像較第一次陽性CT表現(xiàn)病變范圍增大或者密度增高，緩解組定義為復(fù)查CT影像較第一次陽性CT表現(xiàn)病變范圍減小或者密度減低[3,4]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①確診病例；②CT表現(xiàn)為多期相病變；③同一病例有完整的多次復(fù)查CT資料；排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT圖像未見陽性表現(xiàn)的；②圖像質(zhì)量不佳，或者沒有復(fù)查對比CT資料，難以評價的；③單期相病變。各病變期相定義參考其它研究[5,6]：Ⅰ期，毛玻璃病灶定義為肺組織密度略增加，保留支氣管和血管邊緣；Ⅱ期，混合性毛玻璃病灶，部分區(qū)域?qū)嵶冞_(dá)到肺紋理密度；Ⅲ期病灶，純實變病灶，病灶邊緣相對清楚，沒有明顯體積皺縮，密度類似肺紋理密度；Ⅳ期，病灶表現(xiàn)密度近似于肺紋理，病灶邊緣皺縮。第Ⅰ、Ⅱ期病理基礎(chǔ)可能為肺泡腔內(nèi)充滿大量黏液及損傷脫落的肺泡上皮；第Ⅲ期的病理基礎(chǔ)可能為間質(zhì)內(nèi)存在很多液體和細(xì)胞滲出；第Ⅳ期其病理機(jī)制可能為組織細(xì)胞和纖維組織增生[3]。

2.CT檢查

影像數(shù)據(jù)采集要求同時有肺窗和縱膈窗圖像，圖像質(zhì)量符合評價要求，掃描時患者常規(guī)取仰臥位，雙臂上舉過頭，深吸氣后屏氣快速螺旋掃描。具體參數(shù)：管電壓120 kVp，管電流智能毫安秒技術(shù)，圖像重建層厚5～7 mm，圖像重建間隔5～7 mm，螺距0.9～1.2。

3.CT影像分析

所有影像分析由兩個高年資醫(yī)師獨立完成，意見不一致的，協(xié)商達(dá)成共識。為達(dá)到所有測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化和可比性，圖像分析時要求固定肺窗(1600 HU/-600 HU；WW/WL)和縱膈窗(360 HU/60 HU；WW/WL)窗寬和窗位。分析項目包括①患者CT表現(xiàn)是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)；②病灶期相和各期相病變特點；③CT表現(xiàn)進(jìn)展情況分析；④評價CT檢查圖像與臨床癥狀起始時間間隔(internal time between CT and clinical symptom，ITCTS)。

4.統(tǒng)計分析

結(jié) 果

1.臨床資料統(tǒng)計

按照入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，共96例患者入組，其中進(jìn)展組76例(76/96)，緩解組20例(20/96)。進(jìn)展組患者平均年齡為(46.78±13.25)歲(正態(tài)性檢驗，P=0.204)，中位年齡48.0歲(10～78歲)；緩解組患者平均年齡為(48.10±13.93)歲(正態(tài)性檢驗，P=0.476)，中位年齡47.0歲(24～83歲)，年齡分布兩組無明顯差異(t=-0.393，P=0.695)。性別分布比較，進(jìn)展組男43例(43/76)，女33例(33/76)，緩解組男9例(9/20)，女11例(11/20)，在性別分布上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.855,P=0.355)。

所有入組患者中有臨床疫區(qū)或者高危人群接觸史陽性者82例(82/96)，無明顯疫區(qū)或者高危人群接觸史者14例(14/96)，疫區(qū)或者高危接觸史是明顯高危因素。臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱(82/96)、咳嗽(61/96)、乏力(17/96)、胸悶(13/96)、肌肉酸痛(3/96)，以發(fā)熱和咳嗽為主。

2.進(jìn)展組與緩解組各期相分布比較

按照CT圖像期相定義，進(jìn)展組76例有Ⅰ期病變占72例(72/76)，Ⅱ期病變占74例(74/76)，Ⅲ期病變占4例(4/76)，Ⅳ期病變占3例(3/76)，緩解組20例有Ⅰ期病變占10例(10/20)，Ⅱ期病變占20例(20/20)，Ⅲ期病變占12例(12/20)，Ⅳ期病變占15例(15/20)，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=58.170,P=0.000,表1)，進(jìn)展組和緩解組各期相病變分布不同，進(jìn)展組以Ⅰ、Ⅱ期病變?yōu)橹?圖1)，緩解期Ⅲ、Ⅳ期病變逐漸增加(圖2)。

單純比較Ⅰ期和Ⅳ期病變在兩組中分布，Ⅰ期病變82例患者中發(fā)現(xiàn)，其中表現(xiàn)為進(jìn)展72例(72/82)，表現(xiàn)為緩解10例(10/82)，而Ⅳ期病變在18例中發(fā)現(xiàn)，其中表現(xiàn)為進(jìn)展3例(3/18)，表現(xiàn)為緩解15例(15/18)，Ⅰ期和Ⅳ期病灶臨床演變比較有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=36.134,P=0.000,表2)，Ⅰ期病變預(yù)示臨床進(jìn)展可能性大(圖1)，Ⅳ期病變預(yù)示病變緩解可能(圖2)。

圖1 女，54歲，進(jìn)展型CT表現(xiàn)。a)第1次CT隆突下層面肺窗示右肺下葉外圍胸膜下區(qū)云絮狀磨玻璃密度影及部分實變影，邊界不清(Ⅱ期病灶)；b)同次CT更低層面右肺下葉胸膜下區(qū)云絮狀磨玻璃密度影，邊界不清(Ⅰ期病灶)；c)間隔2d復(fù)查CT與圖a對應(yīng)層面顯示病變范圍增大，同時出現(xiàn)新發(fā)病灶; d)間隔2d復(fù)查CT與圖b對應(yīng)層面顯示病變范圍增大。 圖2 女，58歲，緩解型CT表現(xiàn)。a)第1次CT雙肺外圍胸膜下區(qū)不規(guī)則混雜高密度影(Ⅱ期和Ⅳ期病灶)，右肺下葉病灶邊緣皺縮；b)第2次CT顯示病灶部分吸收；c)第3次CT示病灶進(jìn)一步吸收，范圍縮小。

表1 進(jìn)展組與緩解組CT各期相比較

注：χ2=58.170，P=0.000

表2 Ⅰ期病變與Ⅳ期病變的病程變化比較

注：χ2=36.134，P=0.000

3.CT檢查時間與臨床癥狀起始間隔時間和兩次復(fù)查CT間隔時間觀察

進(jìn)展組與緩解組CT檢查時間與臨床癥狀起始間隔時間比較：進(jìn)展組76例CT檢查時間與患者起病間隔中位時間為4.0d，四分位間距時間為5.0d(正態(tài)性檢驗，P=0.000)，復(fù)查第1次有進(jìn)展67例，復(fù)查第2次有進(jìn)展5例，復(fù)查第3次有進(jìn)展4例，CT復(fù)查間隔時間1～11d；緩解組20例CT檢查時間與患者起病間隔中位時間為5.0d，四分位間距時間為5.0d(正態(tài)性檢驗，P=0.002)，間隔時間兩組比較無明顯差異(Z=-0.925，P=0.355)，復(fù)查第1次有緩解6例，復(fù)查第2次有緩解14例，CT復(fù)查間隔時間2～11d。

進(jìn)展組與緩解組兩次CT檢查間隔時間比較：進(jìn)展組76例兩次CT檢查間隔時間中位時間為3.0d，四分位間距時間為3.0d(正態(tài)性檢驗，P=0.000)；緩解組20例兩次CT檢查間隔時間中位時間為3.5d，四分位間距時間為5.0d(正態(tài)性檢驗，P=0.006)，間隔時間兩組比較無明顯差異(Z=-0.847，P=0.397)。

4.核酸檢測結(jié)果觀察

進(jìn)展組核酸陽性平均檢測確診時間2～13d，中位時間8d，第1次確診69例，第2次確診4例，第3次確診2例，第4次確診1例；緩解組核酸陽性平均檢測確診時間2～22d，中位時間7d，第1次確診17例，第2次確診2例，第4次確診1例。

討 論

新冠肺炎的臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，主要為表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽，胸痛、胸悶等。我們按照研究目的入組病例中主要以發(fā)熱、咳嗽為主，其余癥狀比較較低，與其它研究類似。發(fā)病人群中以中年人居多，年齡范圍跨度較大，我們的結(jié)果顯示進(jìn)展組和緩解組平均年齡分別為46.78歲和48.10歲，與其它研究結(jié)果類似，兩組之間沒有明顯年齡差異。

在臨床治療過程中如何評價治療方案的療效至關(guān)重要，雖然核酸檢測在臨床實踐中為新冠肺炎患者確診提供了準(zhǔn)確依據(jù)，但是，實踐中卻不能為臨床治療療效進(jìn)行評價和預(yù)測，部分患者存在臨床和影像好轉(zhuǎn)，但是核酸檢測仍然是陽性，另一方面，部分治療患者復(fù)查核酸存在假陰性的可能。因此在最新版的診療指南中將CT表現(xiàn)列為了其中關(guān)鍵的一項指標(biāo)。

確診患者中部分患者表現(xiàn)為多期相病變?yōu)橛跋裆吓袛嗖〕處砹死Щ蟆７蝺?nèi)CT表現(xiàn)有各種期相病變混合在一起，提示了不同階段和性質(zhì)的病理改變共同存在。本結(jié)果顯示所有確診患者中多期相病變占到了大部分(96/169)。其中Ⅰ、Ⅱ期病灶多表現(xiàn)為純的或者混合型毛玻璃樣密度影，多以外圍分布為主，其它研究結(jié)果類似[1,6]。而Ⅲ、Ⅳ期病灶密度更高，Ⅳ期病灶更傾向預(yù)體積收縮，與其它肺炎慢性期類似[6]。

本結(jié)果顯示多期相病變中，進(jìn)展組與緩解組在各期相病變的構(gòu)成中是不同的，進(jìn)展組主要以Ⅰ、Ⅱ期病變?yōu)橹?，提示早期病變多以進(jìn)行性滲出和密度增加為主，與文獻(xiàn)報道新冠肺炎早期病理改變相符，也與其它類型病毒性肺炎病理改變類似[7-10]。緩解組Ⅰ期病變比例逐漸減少，Ⅲ、Ⅳ期病變比例逐漸增多，提示滲出逐漸吸收，病變范圍和體積逐漸減小。

Ⅰ期和Ⅳ期病變對臨床療效的預(yù)測是不同的，Ⅰ期病變更多見于進(jìn)展組患者，與其它病毒性肺炎演變類似[5,7,11]；而Ⅳ期病變預(yù)示患者CT影像吸收好轉(zhuǎn)可能性更大。因此提示影像評價時要重點觀察Ⅰ期病變和Ⅳ期病變影像特征和變化規(guī)律。

在評價進(jìn)展組和緩解組兩組患者CT表現(xiàn)時，研究認(rèn)為CT檢查與起始臨床癥狀間隔時間可能會影響到肺內(nèi)CT表現(xiàn)評價[12]，本結(jié)果顯示兩組之間間隔時間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，提示在多期相病變中發(fā)病時間有很大重疊，影像表現(xiàn)與發(fā)病時間無很強(qiáng)相關(guān)性，這更說明了新冠肺炎影像表現(xiàn)的復(fù)雜性。

本研究也存在一些不足。首先，入組的病例數(shù)不是太大，可能造成統(tǒng)計學(xué)上的偏倚，我們正在搜集更多患者資料，完善相關(guān)數(shù)據(jù)。其次，CT上觀察到多期相病變的時間可能晚于實際情況，可能會一定程度上延緩對病程判斷，有效手段是增加CT復(fù)查頻次，但另一方面可能造成患者射線劑量增加，因此要結(jié)合臨床情況綜合考慮。再次，本研究中對新冠肺炎患者CT影像表現(xiàn)分期不一定完全符合實際情況，可能還有待更加合理細(xì)致的分期。由于面對新冠肺炎我們還有很多未知，希望隨著認(rèn)識的深入，能夠給出更好的影像分期。再次，臨床癥狀起始時間獲取可能存在一定誤差，我們在信息采集時盡量要求準(zhǔn)確采集臨床相關(guān)信息，但部分患者起病癥狀比較隱匿，尤其是早期癥狀不顯著這更不易發(fā)現(xiàn)，因此可能影響到時間判斷準(zhǔn)確性。最后，我們納入研究對象判定標(biāo)準(zhǔn)主要是根據(jù)影像表現(xiàn)情況，沒有綜合考慮實驗室檢查指標(biāo)和臨床癥狀情況，主要是考慮到新冠肺炎作為一種新發(fā)疾病，實驗室和臨床癥狀的變化更復(fù)雜。由于搜集資料例數(shù)限制，可能會影響判斷準(zhǔn)確性。我們計劃下一步豐富檢驗和臨床資料，為綜合判斷提供支持，更加準(zhǔn)確的判斷患者進(jìn)展。

總之，通過對CT多期相病變影像特點分析，確定了Ⅰ期病變可能與病情進(jìn)展相關(guān)，Ⅳ期病變可能與病程緩解相關(guān)，為通過影像及早預(yù)判患者療效提供了一定參考依據(jù)，為更加精準(zhǔn)的臨床治療提供支撐。

致謝：感謝給予本研究大力支持的信陽市放射專業(yè)委員會和河南省放射專業(yè)委員會!