細(xì)胞中的微型氧氣探測(cè)器

陶詩(shī)秀

想象一下，你參加了一場(chǎng)100米賽跑，在全力沖刺后渾身汗如雨，嘴巴大口大口地呼吸，渴望能補(bǔ)充身體消耗的氧氣。

為什么我們的身體能夠知道運(yùn)動(dòng)后需要加快呼吸呢？這一切都得歸功于體內(nèi)的微型氧氣探測(cè)器——缺氧誘導(dǎo)因子。

缺氧誘導(dǎo)因子的發(fā)現(xiàn)，要感謝三位科學(xué)家：美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的威廉·凱林、美國(guó)約翰霍普金斯政策研究所的格雷格·塞門薩和英國(guó)研究癌癥的彼得·雷克里夫。

他們揭露了細(xì)胞怎么透過穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子適應(yīng)缺氧環(huán)境的神祕(mì)面紗，也因此獲得2019年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的殊榮。

關(guān)掉警報(bào)窒息癌細(xì)胞

在癌癥中，很多惡化的細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生大量缺氧誘導(dǎo)因子，讓癌細(xì)胞能夠適應(yīng)腫瘤中的低氧環(huán)境。在不清楚這個(gè)機(jī)制以前，人們多半只能以手術(shù)切除，或是副作用強(qiáng)烈的化療來治療癌癥。

但現(xiàn)在我們可以嘗試抑制癌細(xì)胞中的缺氧誘導(dǎo)因子，既能讓癌細(xì)胞“窒息”，又不影響到正常細(xì)胞。這重大的發(fā)現(xiàn)，獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

警報(bào)超載啟動(dòng)機(jī)制

與此同時(shí)，研究罕見遺傳疾病林道癥候群的凱林發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞中，有一種VHL蛋白平時(shí)會(huì)與缺氧誘導(dǎo)因子結(jié)合，讓缺氧誘導(dǎo)因子被分解掉，而不會(huì)累積在細(xì)胞中。

但是當(dāng)VHL蛋白出現(xiàn)異常時(shí)，就無法協(xié)助分解缺氧誘導(dǎo)因子，這時(shí)細(xì)胞中大量累積的缺氧誘導(dǎo)因子就會(huì)使得細(xì)胞異常增生，進(jìn)而容易形成癌癥。

凱林的研究拼湊起缺氧誘導(dǎo)因子的故事：在正常氧氣充足的環(huán)境中，細(xì)胞中的PHDs酵素會(huì)利用氧氣當(dāng)材料，幫缺氧誘導(dǎo)因子貼上標(biāo)簽，讓VHL蛋白能夠認(rèn)得缺氧誘導(dǎo)因子，進(jìn)而協(xié)助移除。

但是當(dāng)細(xì)胞缺乏氧氣時(shí)，PHDs酵素就沒有原料可以幫缺氧誘導(dǎo)因子貼上標(biāo)簽，使得VHL蛋白不認(rèn)得缺氧誘導(dǎo)因子，也就沒辦法協(xié)助移除。

這時(shí)，在細(xì)胞中大量累積的缺氧誘導(dǎo)因子會(huì)與DNA產(chǎn)生反應(yīng)，啟動(dòng)抵抗惡劣環(huán)境的基因功能，幫助細(xì)胞渡過難關(guān)。

當(dāng)身體因?yàn)榧ち疫\(yùn)動(dòng)進(jìn)入缺氧狀態(tài)時(shí)，腎臟會(huì)刺激骨髓制造更多紅血球，提高血液攜帶氧氣的能力。然而過去醫(yī)學(xué)界只知道腎臟能探測(cè)到缺氧狀態(tài)，卻不清楚腎臟是怎么知道的。

塞門薩首先發(fā)現(xiàn)，在缺氧時(shí)，腎臟細(xì)胞中會(huì)累積大量的缺氧誘導(dǎo)因子，促使腎臟細(xì)胞產(chǎn)生紅血球生成素，來刺激骨髓制造紅血球。

塞門薩和雷克里夫經(jīng)過努力不懈的測(cè)試發(fā)現(xiàn)，除了腎臟細(xì)胞外，全身的細(xì)胞竟然都有能力產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子，就像警報(bào)一樣引發(fā)身體作出反應(yīng)，應(yīng)付缺氧的狀況。

例如，當(dāng)身體組織的細(xì)胞需要氧氣時(shí)，細(xì)胞就會(huì)累積缺氧誘導(dǎo)因子，促使周圍生成更多微血管，供應(yīng)自己更多氧氣。

PHDs酵素?zé)o法幫缺氧誘導(dǎo)因子貼上標(biāo)簽，累積的HIF就會(huì)促使DNA啟動(dòng)缺氧因應(yīng)機(jī)制。

氧氣充足時(shí)

PHDs酵素會(huì)利用氧氣幫缺氧誘導(dǎo)因子貼上標(biāo)簽，讓VHL蛋白能認(rèn)得并移除。