酮康唑藥劑學(xué)研究進(jìn)展

◎馬春娟 ﹡ 邢文善 路芳

酮康唑（Ketoconazole，KCZ），化學(xué)名稱為（±）順-1-乙?；?4[4-[[2-（2，4- 二氯苯基）-2-（1-咪唑-1-甲基）-1，3-二氧戊-4-環(huán)基]甲氧基]苯基]哌嗪，圖1 為其結(jié)構(gòu)式。

圖1 酮康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

酮康唑?yàn)轭惏咨慕Y(jié)晶性粉末，無臭。易溶于三氯甲烷，溶解于甲醇，微溶于乙醇中，幾乎不溶于水。酮康唑是70 年代末由比利時(shí)Janssen 制藥公司人工合成的第三代咪唑類廣譜抗真菌藥，適用于白色念球菌、新型隱球菌、孢子絲菌等引起的深部真菌疾病。酮康唑的作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成，從而影響細(xì)胞膜通透性，抑制生長。在臨床應(yīng)用上，主要治療各種不同類型的皮膚真菌病、陰道念球菌病，還可用于治療和預(yù)防全身真菌感染和胃腸道真菌感染。

一、酮康唑制劑現(xiàn)狀

《中國藥典》2015 年版收錄酮康唑制劑有三種，包括酮康唑乳膏、酮康唑洗劑和復(fù)方酮康唑乳膏。酮康唑?qū)儆谏锼巹W(xué)分類系統(tǒng)的Ⅱ類藥物，具有低溶解性、高通透性，通常被制備成口服膠囊劑、片劑外用膏劑等劑型。在應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)制劑經(jīng)口服后常常出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，還會引起肝、腎損傷損害，激素抑制作用等不良反應(yīng)。酮康唑外用膏劑常因氧化而顯紅色，從而存在一定的穩(wěn)定性問題，常添加有色染料來掩蓋。

2015 年6 月25 日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布通知：酮康唑口服制劑因存在嚴(yán)重肝毒性不良反應(yīng)，即日起停止生產(chǎn)銷售使用，撤銷藥品批準(zhǔn)文號；已上市的酮康唑口服制劑由生產(chǎn)企業(yè)于7 月30 日前召回。在這樣的背景下，進(jìn)一步對酮康唑進(jìn)行藥劑學(xué)研究、開發(fā)減毒增效且穩(wěn)定的酮康唑新制劑十分有意義。

二、酮康唑制劑研究進(jìn)展

1. 固體脂質(zhì)納米粒。固體脂質(zhì)納米粒（SLN）是一種新型納米粒子給藥系統(tǒng)，通常粒徑范圍在10～1000nm 之間，利用固態(tài)天然、合成類脂作為載體將藥物包裹或分散于類脂核中，常溫時(shí)是固態(tài)，SLN 可有效的提高藥物穩(wěn)定性，解決藥物不易溶于水的問題。因SLN 既具有脂質(zhì)體及乳劑的優(yōu)點(diǎn)，又能緩慢釋放、降低毒性，且比較適合大批量生產(chǎn)而備受關(guān)注。姜越等采用微乳法制備酮康唑SLN，確定最佳處方為單硬脂酸甘油酯用量0.5g，吐溫-80：甘油用量比為2g：1.3g，酮康唑用量0.04g。按照此制備工藝制得的酮康唑SLN 穩(wěn)定，方法可行。李雪等采用界面縮聚法制備了酮康唑-聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒，其最佳處方為酮康唑與P-188 量的比值為1：4，酮康唑 與Dextran70 為1：4，藥 物 量（mg）α-BCA（μL）量比值為1：5，pH 值為1.0，包封率平均值為78.85%，平均粒徑為68.7nm，Zeta 電位為32.76mV。一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，利用界面縮聚法制得的酮康唑-聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒，制備工藝簡單可行，對藥物具有經(jīng)皮滲透作用，對皮膚無刺激性，對白色念球菌感染的皮膚有較好的治療效果。

2.聚合物膠束。聚合物膠束（PMs）是由兩親性嵌段聚合物在一定條件下自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體體系，呈核-殼結(jié)構(gòu)。其中親水片段構(gòu)成膠束的外殼，用于功能化修飾，疏水片段構(gòu)成膠束的內(nèi)核，用于包載難溶性藥物。朱賀等采用薄膜- 水化法制備酮康唑聚合物膠束（KCZ-PMs），分別考察工藝參數(shù)后得到最佳工藝，當(dāng)酮康唑用量為10mg 時(shí)，需要甲醇5ml、F127：F68 的配比為3：2、旋蒸轉(zhuǎn)速設(shè)置為40r/min、旋蒸溫度設(shè)置為40℃、旋蒸60min 得到穩(wěn)定的酮康唑聚合物膠束。按照上述處方工藝制備3 組KCZ-PMs，測定包封率結(jié)果顯示平均包封率分別為86.36%，85.24%，84.35%，RSD 為1.27%。表明按照此處方工藝采用薄膜-水化法制備KCZ-PMs 穩(wěn)定，可行。

3.β-環(huán)糊精及其衍生物包合物。利用環(huán)糊精（β-CD）可以對各種化合物分子進(jìn)行包合，以此改變被包合物質(zhì)的理化性質(zhì)，增加被包合物對光、熱、氧的穩(wěn)定性。朱美紅等采用L（9）34 正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選出β-環(huán)糊精包合酮康唑的最佳工藝為：包合溫度50℃，超聲時(shí)間40min，β 環(huán)糊精與酮康唑的比例為5：1。采用超聲法制備酮康唑β-環(huán)糊精包合物具有時(shí)間短、設(shè)備少、工藝簡單等優(yōu)點(diǎn)，該工藝方法簡便，適宜于醫(yī)院開展。

4.醇質(zhì)體凝膠劑。醇質(zhì)體是一種新型的優(yōu)良局部給藥載體，因其泡囊結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的柔性，能通過變形穿過皮膚組織的間隙，提高藥物的皮膚滲透性能。醇質(zhì)體比脂質(zhì)體的皮膚局部組織靶向性更為優(yōu)良，可以將更多的藥物攜帶進(jìn)入皮膚并濃集于在皮膚局部病變部位，從而有效避免了不必要的藥物吸收所引發(fā)的毒副作用。吳櫻，王敏芳等采用乙醇注入法制備醇質(zhì)體，用研和法制備凝膠劑。制備得到的酮康唑醇質(zhì)體凝膠劑外觀均勻細(xì)膩、稠度適中、涂展性好，呈略顯淡黃色半固體狀。該方法制備得到的酮康唑醇質(zhì)體能更高效地?cái)y帶藥物進(jìn)入皮膚，形成含量更高的藥物貯庫，持久發(fā)揮局部藥效。

三、酮康唑納米晶體的研究

納米晶體技術(shù)能夠有效的提高難溶性藥物溶解度，根據(jù)Noyes-Whitney 方程和Freundlich-Ostwald 方程可知，通過降低藥物粒徑至納米級別，可以明顯提高藥物的溶出速率和飽和溶解度，進(jìn)而提高藥物的生物利用度，降低其毒副作用，減少用藥劑量。戎欣玉等選取結(jié)晶型的酮康唑原料藥物，采用高壓均質(zhì)法制備納米混懸液，再經(jīng)噴霧干燥得粒徑較小且粒度分布較窄的酮康唑藥物粉末。通過考察穩(wěn)定劑種類及濃度、酮康唑濃度、高壓均質(zhì)機(jī)運(yùn)行壓力以及均質(zhì)化循環(huán)次數(shù)對粒徑和多分散指數(shù)的影響，得出最佳優(yōu)化制備工藝，優(yōu)化條件下制得的酮康唑納米晶平均粒徑為120nm，而且研磨前后藥物的晶態(tài)及化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有明顯變化；與原料藥相比，納米晶的溶解度、溶出速率、溶出總量均有了顯著地提高，能夠起到改善吸收，減少用藥量，降低肝毒性的作用；也可作為中間體，用于外用制劑等其他制劑的開發(fā)。

結(jié)語：隨著藥劑學(xué)新技術(shù)、新型輔料的開發(fā)與研究，為酮康唑的緩控釋制劑工藝、經(jīng)皮給藥工藝和制劑質(zhì)量控制奠定了相關(guān)的技術(shù)基礎(chǔ)。現(xiàn)代藥劑學(xué)技術(shù)方法用于發(fā)掘已有藥物資源的新潛力、增效減毒以及提高生物利用度等方面效果顯著。但是研究主要停留在實(shí)驗(yàn)室階段，對實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，以供把實(shí)驗(yàn)室技術(shù)盡早轉(zhuǎn)化為工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)，具有重要的臨床意義和經(jīng)濟(jì)意義。