新輔助治療在同時性可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的療效觀察

陳卓林 黃 東 龔時文 陳鏡塘

1.廣東省東莞市人民醫(yī)院普外科，廣東東莞 523059；2.廣東省東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東東莞 523059

據(jù)統(tǒng)計，我國華南地區(qū)結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率及病死率高居第3 位[1]，而20%～25% CRC 首診合并肝轉(zhuǎn)移瘤[2]。同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer with synchronous liver metastases，sCRLM）的治療，涉及化療、手術、射頻、介入等，對于直腸癌還涉及放療，化療又有新輔助、轉(zhuǎn)化、輔助之分，手術也涉及胃腸道及肝臟，有同期切除、分期切除、切除順序等問題。可以說sCRLM 是整個外科中最為復雜的疾病之一。對于不可切除的sCRLM，術前新輔助治療是為了達到轉(zhuǎn)化治療的目的，其治療價值已得到廣泛認同[3-4]。然而，對于可切除的sCRLM 是否需行新輔助治療則備受爭議。尤其對于我國南方人群的研究尚缺乏。本研究選取我院2017 年3 月～2019 年1 月收治的可切除的sCRLM 患者為研究對象，比較觀察新輔助治療在可切除的sCRLM 患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017 年3 月～2019 年1 月收治的92 例明確診斷為可切除的sCRLM 患者為研究對象，根據(jù)不同的治療方式分為兩組，各46 例。新輔助化療組：術前新輔助化療后同期切除sCRLM，術后輔助化療。對照組：同期切除sCRLM，術后行輔助化療。新輔助化療組患者男女比例25 ∶21，年齡46 ～73 歲，平均（60.8±12.1）歲，合并2 型糖尿病、心肺系統(tǒng)性疾病或其他內(nèi)科疾病11 例。對照組患者男女比例27 ∶19，年齡49 ～74 歲，平均（61.3±12.5）歲，合并2 型糖尿病、心肺系統(tǒng)性疾病或其他內(nèi)科疾病13 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）成年男性、女性，年齡18 ～80 歲；（2）病理證實至少1 處結(jié)腸或直腸癌，CT 或MRI 診斷肝轉(zhuǎn)移；（3）術前無局部并發(fā)癥 （無梗阻、不完全梗阻，無大量活動性出血，無穿孔、膿腫形成，無局部侵犯）；（4）無肝外轉(zhuǎn)移病灶；（5）心、肺、肝、腎和骨髓造血功能滿足手術及麻醉要求；（6）所有原發(fā)腫瘤及肝轉(zhuǎn)移瘤技術上可達到R0 切除 （肝臟：腫瘤切除后確保殘余肝保留正常門靜脈、肝動脈及膽道系統(tǒng)，肝左、中、右靜脈確保至少一支或以上未受侵犯）；（7）殘余肝體積＞30%～40%；（8）肝轉(zhuǎn)移瘤切除后可保留至少2 ～3 肝段（S1 除外）；（9）肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤3/5（MRI 證實）；（10）簽署知情同意書。

排除標準：（1）局部或播散性腹膜種植轉(zhuǎn)移；（2）原發(fā)或繼發(fā)腫瘤侵犯腹壁和（或）相鄰臟器導致無法R0 切除；（3）所有肝轉(zhuǎn)移瘤不能徹底切除；（4）≤2 殘余相鄰肝段或殘肝體積＜30%～40%；（5）不可切除的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（6）撤回知情同意書（受試者出于任何原因決定撤回知情同意書）；（7）研究者認為繼續(xù)參加研究不符合受試者的最大受益的任何實驗室檢查異常或并發(fā)癥；（8）妊娠；（9）受試者由于成為犯人而被監(jiān)禁，或由于治療精神或身體疾?。ㄈ鐐魅静。┒松硎芟?，因而失去了自由提供知情同意的能力；（10）劑量調(diào)整標準中概括的需要停止研究的毒性；（11）疾病進展（由放射影像學或臨床評估來確定病情是否進展）。

1.3 治療方案

（1）新輔助化療組：術前新輔助化療后同期切除sCRLM，術后輔助化療。①術前新輔助化療6 程；②同期切除sCRLM；③術后輔助化療6 程。對照組：同期切除sCRLM，術后行輔助化療。①同期切除sCRLM；②術后輔助化療12 程?；煼桨福盒螺o助化療及術后輔助化療方案均使用mFOLFOX6，具體如下：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20050962）85mg/m2靜脈滴注2h，第1 天；亞葉酸鈣400mg/m2靜脈滴注2h，第1 天；5-氟尿嘧啶400mg/m2靜脈推注，第1 天，2400mg/m2化療泵（美國百特公司）持續(xù)泵入48h，每2 周重復1 次。化療期間，連續(xù)監(jiān)測不良事件，如出現(xiàn)任何給藥中斷的情況，重新開始用藥的時間最長可推遲14d，以便患者從毒性中恢復。根據(jù)上一治療周期給藥后出現(xiàn)的不良事件出現(xiàn)嚴重程度分級（NCI CTCAE v4.0版）和持續(xù)時間進行劑量調(diào)整。（2）手術：按照標準規(guī)范進行全結(jié)腸系膜切除（CME），即在直視下連續(xù)銳性分離，將臟層筋膜層從壁層分離，獲得被臟層筋膜完全包被的整個結(jié)腸系膜，保證安全地暴露并結(jié)扎供血動脈起始部。肝臟轉(zhuǎn)移瘤遵循整塊切除原則，不可進行分塊切除，顯微鏡下腫瘤切緣無癌細胞殘留。新輔助化療組末次新輔助化療結(jié)束至手術間隔時間最少為2 周，最遲不超過4 周；術后輔助化療時間視患者術后情況在術后4 ～8 周開始。

1.4 觀察指標

記錄新輔助化療組患者化療期間的毒副反應情況，如胃腸道反應、周圍神經(jīng)炎等。觀察比較兩組患者手術情況（手術時間、術中出血量）、術后恢復情況（術后肛門排氣時間）、術后并發(fā)癥（術后出血、吻合口瘺、膽瘺等）和術后隨診12 個月的腫瘤復發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療組不良反應情況

主要有胃腸反應、肝腎功能損害、周圍神經(jīng)炎和骨髓抑制等，經(jīng)劑量調(diào)整和積極治療后均好轉(zhuǎn)，46 例患者均未出現(xiàn)劑量調(diào)整標準中概括的需要停止研究的毒性反應。見表1。

表1 46例新輔助化療組患者化療不良反應[n（%）]

2.2 兩組手術情況及術后恢復情況比較

兩組患者手術時間、術中出血量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。新輔助化療組患者術后肛門排氣時間較對照組長，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組手術情況及術后恢復情況比較

表2 兩組手術情況及術后恢復情況比較

組別 n 平均（手mi術n）時間 術（中m出L血）量術時后間肛（門d排）氣新輔助化療組 46 218.65±96.23 372.43±84.13 3.6±0.9對照組 46 232.08±87.65 390.18±90.27 2.6±1.4 t 1.413 2.155 5.015 P 0.237 0.176 0.011

表3 兩組并發(fā)癥情況比較

表4 兩組術后復發(fā)率比較[n（%）]

2.3 兩組并發(fā)癥情況比較

92 例患者均順利完成同期切除手術，無圍術期死亡病例。新輔助治療組圍術期并發(fā)癥18 例（占39.1%），對照組圍術期并發(fā)癥8 例（占17.3%）。新輔助治療組較對照組并發(fā)癥發(fā)生率高（P ＜0.05），特別是感染相關并發(fā)癥（切口感染，肺部感染、腹腔感染）發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組術后復發(fā)率比較

兩組患者術后隨訪12 個月，隨訪期間均無死亡病例。新輔助化療組9、12 個月內(nèi)復發(fā)率較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表4。

3 討論

研究普遍發(fā)現(xiàn)，同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預后較異時性患者差，而同時性肝轉(zhuǎn)移患者又可分為初始肝腫瘤可切除和不可切除患者。國內(nèi)外近10 余年來研究發(fā)現(xiàn)同時切除肝轉(zhuǎn)移灶及結(jié)直腸原發(fā)灶是安全可行的，并且減少分期手術未能去除的腫瘤符號，減少患者的二次打擊[5]。那么如何確定可切除sCRLM 患者的手術時機非常值得探討，新輔助治療是否有必要？可切除sCRLM 患者是否能從新輔助治療中獲益？在我國華南地區(qū)，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）病發(fā)率居高不下，而肝轉(zhuǎn)移為CRC 患者最主要的死因，臨床上同時性肝轉(zhuǎn)移患者并不少見，但其治療決策卻往往使我們難以確定。本研究發(fā)現(xiàn)，隨訪6 個月期間，新輔助治療組無復發(fā)病例，對照組復發(fā)1 例；隨訪9 個月期間，新輔助治療組復發(fā)1 例，對照組復發(fā)5 例；隨訪12 個月期間，新輔助化療組復發(fā)2 例，對照組9 例。新輔助治療組術后9、12 個月復發(fā)率顯著低于對照組（P ＜0.05），提示可切除sCRLM 患者能從新輔助治療中獲益，這與Chua 等[6]進行的綜述分析結(jié)果基本一致。這可能原因是由于新輔助治療能更早期地開始系統(tǒng)性化療，對于術前存在的微小轉(zhuǎn)移灶和亞臨床病灶的控制更加有效[7-8]。術前新輔助治療還可以提高治愈性手術切除率，降低復發(fā)風險[9]。此外，術前化療能夠減少術中腫瘤細胞種植播散[10]，抑制由于手術作用引發(fā)的腫瘤增值刺激[11-12]，并且在損傷腫瘤病灶的血管供應及淋巴管之前，使化療藥物更容易在腫瘤局部達到有效濃度，起到高劑量殺傷作用。

新輔助化療是否必要存在爭論，主要是由于術前化療對患者可能產(chǎn)生的不良影響。本研究觀察中，無術后肝功能衰竭病例和圍術期死亡病例，亦未出現(xiàn)新輔助化療后腫瘤進展為無法切除的情況，提示新輔助化療對于可切除sCRLM 患者總體上是安全的。同時，我們也觀察到，新輔助化療的毒副作用，主要為Ⅰ～Ⅱ級胃腸反應、周圍神經(jīng)炎、肝腎功能損傷和骨髓抑制作用。雖然這些不良反應經(jīng)調(diào)整藥物劑量和積極治療后都可迅速獲得好轉(zhuǎn)，但仍影響了患者術后恢復。本研究顯示，新輔助治療組較對照組并發(fā)癥發(fā)生率，特別是感染相關并發(fā)癥發(fā)生率升高，術后肛門排氣時間延長，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。提示新輔助化療增加了術后并發(fā)癥發(fā)生率，特別是增加了感染病例的發(fā)生風險，從而影響了患者的術后恢復速度。我們認為，這主要是與術前化療所致的肝損傷、骨髓抑制和免疫功能損傷相關。術前化療可能使患者全身狀態(tài)變差，耐受性差，進而導致感染病例增多。

5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑是目前經(jīng)臨床證實的對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效的細胞毒藥物，以這兩種藥物為基礎的mFOLFOX6 聯(lián)合化療方案是目前臨床上應用最廣泛的術前化療方案之一[13-14]。本研究的mFOLFOX6 方案對患者肝損害、骨髓抑制等不良反應及療效均有影響。因而尋找對可切除sCRLM 更敏感的化療方案和細胞毒性更輕的化療藥物是今后努力的方向。Karoui 等[15]通過對67 例sCRLM 手術患者的觀察，發(fā)現(xiàn)術后并發(fā)癥的發(fā)生率與術前化療周期數(shù)呈正相關。因而，新輔助化療期間，應密切觀察患者不同化療周期中的一般情況及化療療效，行多學科討論制定個性化治療策略，讓患者從新輔助化療中獲得最大受益。

綜上所述，新輔助治療可以有效降低同時性可切除sCRLM 患者近期復發(fā)率，但存在增加術后并發(fā)癥，令患者術后恢復延遲的風險。由于本研究納入的樣本量較少，隨訪觀察時間較短，有待進一步長期觀察和后續(xù)多中心大樣本前瞻性隨機對照臨床研究，以更好地指導制定可切除sCRLM 患者的治療策略。