復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因研究

俞曉晶 王芳

摘要：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜多樣，多數(shù)原因不明，部分治療措施亦存在爭議，嚴(yán)重困擾諸多育齡期婦女。目前常針對病因治療，但該病病因復(fù)雜難斷，治療效果欠佳，因此該病的病因?qū)W研究受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。本文就目前國內(nèi)外復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生以及其治療方向提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：復(fù)發(fā)性流產(chǎn);不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn);病因

Abstract：The causes of recurrent spontaneous miscarriage are complex and diverse， most of which are unknown， and some treatment measures are also controversial， which seriously troubles many women of childbearing age. At present， the cause of the disease is often treated， but the cause of the disease is complex and difficult， and the treatment effect is not good. Therefore， the etiology of the disease has received widespread attention from scholars at home and abroad. This article reviews the current research on the causes of recurrent spontaneous miscarriage at home and abroad， and aims to provide a reference for the prevention of recurrent spontaneous miscarriage and its treatment direction.

Key words：Recurrent spontaneous miscarriage;Unexplained recurrent spontaneous miscarriage;Etiology

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）在各國有不同的定義，英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（RCOG）定義復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為同一性伴侶連續(xù)發(fā)生≥3次并在妊娠24周前的胎兒丟失;美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的標(biāo)準(zhǔn)則是≥2次的妊娠失敗;而歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）早期妊娠指南發(fā)展組（early pregnancy guidline development group）在2017年發(fā)布的“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治指南”（簡稱“ESHRE指南”），將其定義為≥2次在妊娠24周之前的胎兒丟失;我國將該病定義為同一性伴侶連續(xù)發(fā)生≥3次妊娠28周之前的胎兒丟失，但連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)時(shí)即應(yīng)重視并給予相應(yīng)的評估，因再次發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相接近[1-3]。因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因較復(fù)雜，其治療方式較多，但效果不理想。本文就目前國內(nèi)外復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因相關(guān)遺傳及解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染和免疫功能因素、血栓前狀態(tài)、孕婦自身及環(huán)境因素、男性因素和流行病學(xué)因素進(jìn)行綜述，旨在為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)防及治療提供理論參考。

1 RSA病因

1.1遺傳因素? 目前較公認(rèn)可能引起早期RSA的最主要因素是染色體異常，可致約45%的自然流產(chǎn)[4]，最常見的染色體異常為染色體畸變，而最常見的早期RSA的病因是胚胎染色體的異常[1]。Ayed W等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在有2次或2次以上流產(chǎn)史的夫婦中，染色體平衡易位的數(shù)量有所增加，而數(shù)目染色體畸變在RSA夫婦中較少發(fā)生。張麗梅等[6]建議將流產(chǎn)胚胎染色體檢查納入復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常規(guī)病因之中，且相比于3次自然流產(chǎn)，將2次自然流產(chǎn)作為RSA病因篩查起點(diǎn)，更適宜中國人群。

中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組在2016年制定了“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識”（簡稱“共識”）?！肮沧R”和“ESHRE”指南均有建議：應(yīng)對RSA夫婦的外周血及其流產(chǎn)物進(jìn)行染色體的核型分析[2]。染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）以微陣列為基礎(chǔ)的染色體分析技術(shù)，突破以往的局限性，能更有效的檢出染色體所致流產(chǎn)，而以往進(jìn)行的細(xì)胞核型分析只能夠發(fā)現(xiàn)5 mb以上的遺傳物質(zhì)改變，通過對夫妻雙方相應(yīng)位點(diǎn)的檢測，對再次生育遺傳風(fēng)險(xiǎn)可進(jìn)行相應(yīng)評估指導(dǎo)[7]。因此推薦RSA的流產(chǎn)物可進(jìn)行CMA的檢測。

1.2解剖因素? 主要包括母體子宮先天性發(fā)育異常和后天獲得性異常。子宮的先天性發(fā)育異常包括子宮縱膈、單、雙角及殘角子宮、雙子宮及宮頸方面的異常，其中宮頸在后天發(fā)育中可能是由于其他原因造成的內(nèi)口松弛、裂傷、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病、內(nèi)膜息肉等[8]。研究表明[9]，在先天性子宮發(fā)育異常當(dāng)中，子宮縱膈占最高比例;子宮獲得性異常中，宮腔粘連發(fā)生率較高。此外，RSA患者宮腔異常的發(fā)生率顯著高于正常人群。連續(xù)2次流產(chǎn)后，計(jì)劃再次妊娠前，有必要行宮腔鏡檢查，對于減少RSA發(fā)生，提高妊娠成功率方面有重要意義。此外，子宮頸機(jī)能不全可能是晚期自然流產(chǎn)的重要原因[1]。

1.3內(nèi)分泌因素? 有流行病學(xué)調(diào)查示，RSA患者中有23%～60%黃體功能不全。黃體功能不全、黃體早期水平低可致子宮內(nèi)膜無法及時(shí)轉(zhuǎn)換，從而發(fā)生RSA。高催乳素血癥、高雄激素均可導(dǎo)致黃體功能不全，從而引發(fā)流產(chǎn)，上述因素均與RSA發(fā)生有關(guān)[10]。

妊娠期甲狀腺功能減退的發(fā)生率高至7%，甲狀腺功能減退與妊娠<20周復(fù)發(fā)性妊娠可能有關(guān)。另有報(bào)道顯示[11]，過量的外源性甲狀腺激素與胎兒流產(chǎn)率升高有關(guān)，但甲狀腺功能亢進(jìn)并不是RSA的一個(gè)常見的獨(dú)立原因。RSA和甲狀腺自身免疫（TA）存在相關(guān)性，可能與TA患病婦女的復(fù)發(fā)性婚配發(fā)生率較高有關(guān)，因此甲狀腺自身抗體可作為高危妊娠的標(biāo)志。

發(fā)達(dá)國家的無排卵性不孕最常見原因?yàn)槎嗄衣殉簿C合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），40%的PCOS患者會發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，這可能與高胰島素血癥及高雄激素血癥、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、纖溶酶原激活物抑制因子-1水平高、子宮內(nèi)膜接受能力差、促黃體生成素（LH）水平升高有關(guān)[11]，其中胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰島素血癥可能是PCOS引起RSA的關(guān)鍵因素，此類患者中有40%～56%的PCOS患者發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[12]。

1.4感染因素? 感染性疾病包括全身感染和女性生殖道局部感染。造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染可導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)，而各類生殖道病原體、TORCH感染等與RSA也可能有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。有研究表明[13]，RSA患者的支原體檢出率明顯高于正常妊娠婦女，尤其是解脲支原體。目前公認(rèn)的與RSA有關(guān)的病原體包括風(fēng)疹及麻疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、沙眼衣原體及人型支原體、梅毒螺旋體等[14]。

1.5免疫功能因素? 超過50%的RSA與免疫因素相關(guān)，根據(jù)不同因素所致流產(chǎn)的免疫病理變化將免疫性流產(chǎn)分類為自身免疫型RSA、同種免疫型RSA兩類。

1.5.1自身免疫型RSA? 自身抗體與RSA關(guān)系密切，分類為組織非特異性自身抗體：包括抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗磷脂抗體（aPL）及抗DNA抗體等;組織特異性自身抗體產(chǎn)生包括抗甲狀腺抗體（anti-thyroid antibody，ATA）和抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb）等[15]?？沽字贵w引起的臨床征象稱抗磷脂抗體綜合征（APS）。其最常見的妊娠并發(fā)癥為RSA。有研究表明[16]，妊娠前14周開始的阿司匹林+低分子肝素聯(lián)合潑尼松可以改善難治性RSA妊娠結(jié)局。此外，抗炎抗凝方案比單純抗凝方案更能有效治療APS。王文華等[15]研究發(fā)現(xiàn)，隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，自身免疫因素異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。RSA相關(guān)自身抗體及自身免疫疾病相關(guān)報(bào)道及研究相對較少，作用機(jī)制更有待研究。

1.5.2同種免疫型RSA? 同種免疫型RSA又稱“原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）包括固有免疫紊亂和獲得性免疫紊亂。固有免疫紊亂包括自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量、活性的升高以及巨噬細(xì)胞功能異常、樹突狀細(xì)胞功能異常和補(bǔ)體系統(tǒng)異常等;獲得性免疫紊亂包括封閉抗體的缺乏、T、B淋巴細(xì)胞異常以及輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）1/Th2細(xì)胞因子異常等。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中Th1型細(xì)胞因子存在過表達(dá)現(xiàn)象，免疫損傷是由于免疫反應(yīng)過度活躍導(dǎo)致胚胎丟失的結(jié)果。Treg細(xì)胞被證實(shí)在胚胎著床和妊娠成功中起關(guān)鍵作用，其數(shù)量的減少與胚胎丟失率的增加有關(guān)，推測Treg細(xì)胞在增殖期的減少可能是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性胚胎丟失的重要原因。免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子共同介導(dǎo)或抑制炎癥，形成一個(gè)基于母-胎界面多重平衡的免疫網(wǎng)絡(luò)。Th17、Treg和NK細(xì)胞在母體或胎-胎界面的功能障礙或細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)失衡可能在URSA中起關(guān)鍵作用，相關(guān)機(jī)制待進(jìn)一步研究。

1.6血栓前狀態(tài)? 存在血栓前狀態(tài)（prethrombolic state，PTS）的婦女無明顯癥狀，診斷亦較困難，PTS與RSA間關(guān)系仍處于探索階段。PTS依發(fā)病原因不同而分為遺傳性和獲得性PTS。遺傳性PTS是因?yàn)榕c凝血和纖溶系統(tǒng)有關(guān)的基因發(fā)生突變所造成，如凝血因子V 和Ⅱ因子（凝血素）突變、蛋白S缺乏等。獲得性PTS包括獲得性高同型半胱氨酸血癥和抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）及其他引起血液高凝狀態(tài)的疾病[1]。妊娠期的 PTS可增加RSA及胎死宮內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)，其致RSA的證據(jù)等級為Ⅰ級[2]。Li XC等[18]研究了RSA患者血漿中代謝物的差異發(fā)現(xiàn)，RSA組和對照組乳酸和5-甲氧基色胺的代謝物有顯著差異，提示差異代謝物可能是RSA新的生物標(biāo)志物。

1.7孕婦自身及環(huán)境因素? 孕婦一些自身疾病可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，如高熱、高血壓、腎炎、貧血、心力衰竭等。Peters SAE等[19]，流產(chǎn)可能與心血管疾病有關(guān)系，內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致懷孕期間胎盤功能不佳，導(dǎo)致流產(chǎn)和心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，有RSA的婦女其內(nèi)皮功能障礙較有正常孕產(chǎn)史的婦女更為嚴(yán)重。此外，孕期體內(nèi)激素水平會發(fā)生一定的改變，產(chǎn)婦的情緒容易激動，且較為敏感，會影響胎兒生長發(fā)育，同時(shí)易致流產(chǎn)。Tavoli ZZ等[20]，在多數(shù)與健康相關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)上，RSA婦女的一般健康感知、活力、角色生理、角色情感社交能力和心理健康低于有正常孕產(chǎn)史的婦女，且RSA史婦女更焦慮，抑郁發(fā)生率也更為明顯。環(huán)境因素也可直接或間接的方式影響到產(chǎn)婦及胎兒健康，導(dǎo)致RSA。多種因素互相影響，可為單一或多種，具體因素也較難確定。不良的環(huán)境因素主要包括物理、化學(xué)因素及生物因素，如接觸過多的有害化學(xué)物質(zhì)、接觸過量暴露的放射線等，均可能與RSA有關(guān)[1]。此外，RSA還可能與超負(fù)荷的體力勞動、飲過量咖啡、吸煙、酗酒和藥物濫用以及吸毒等不良的嗜好有關(guān)。

1.8 男性因素? 男性因素可引起高達(dá)50%的不孕不育。目前有關(guān)男性因素與懷孕損失相關(guān)的數(shù)據(jù)相對有限。RSA男性因素可能包括泌尿生殖道的感染及內(nèi)分泌異常、遺傳學(xué)和免疫學(xué)異常、精索靜脈曲張、精子凋亡異常和氧化應(yīng)激反應(yīng)異常、工作生活環(huán)境、飲食及藥物影響等。目前男方染色體及精子DNA異常被公認(rèn)為是引起RSA的男性直接因素[21]。研究顯示[22]，與未受影響的夫婦相比，RSA夫婦的男性伴侶精液質(zhì)量往往較低。RSA與DNA碎片、精子非整倍體、精子形態(tài)和運(yùn)動性有關(guān)。有研究顯示[23]，多數(shù)染色體異常的（67.5%）夫婦有1或2個(gè)額外的因素與RSA相關(guān)，只有32.5%的夫婦有單獨(dú)的染色體異常。RSA研究中，異常染色體攜帶者夫婦較多見，其中女性患者染色體異常發(fā)生率高于男性患者，此類患者經(jīng)過評估和干預(yù)后，活產(chǎn)率從15%提高到67%，即RSA可能發(fā)生RSA與夫妻雙方染色體同時(shí)有關(guān)。此外，男性年齡的增加可能引起生殖激素譜的變化，導(dǎo)致男性不育，同時(shí)影響了妊娠結(jié)局，引發(fā)流產(chǎn)[24]。

1.9流行病學(xué)因素? 多次流產(chǎn)史、夫妻雙方年齡及肥胖等均是RSA的高危因素。RSA發(fā)生率與流產(chǎn)次數(shù)呈正比。研究表明[1]，導(dǎo)致后續(xù)妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是既往自然流產(chǎn)史，對于>3次連續(xù)的自然流產(chǎn)史者，再次妊娠后發(fā)生胚胎丟失率的概率接近40%。

2總結(jié)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)雖發(fā)病率不高，但近年來該病患者卻日益增多。因病因復(fù)雜多樣，且不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者增多，手術(shù)治療、輔助生殖技術(shù)治療費(fèi)用昂貴等，治療難度較高，很多家庭亦難以承受，治療效果欠理想。目前醫(yī)學(xué)無法完全治愈該疾病，有關(guān)其病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制及治療方式依舊是醫(yī)學(xué)中一大難題，故系統(tǒng)、全面的病因篩查和針對性的治療尤其重要，同時(shí)，尋找更加安全有效、切實(shí)可行、花費(fèi)相對較低，能為患者所接受的診治方法仍有待進(jìn)一步研究，對于病因的研究可能有助于為診治提供參考和方向。

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收稿日期：2020-02-18;修回日期：2020-02-25

編輯/肖婷婷