疫苗之途 稟懷敬畏，行則將至

王碧清

如今，在大規(guī)模人群當(dāng)中接種疫苗已經(jīng)被廣泛接受。當(dāng)嬰兒呱呱墜地，會在規(guī)定的時間里先后注射卡介苗、乙肝、脊灰、流腦等疫苗。接種疫苗被認(rèn)為是預(yù)防傳染疾病的有效方式。

何為疫苗？疫苗是將病原微生物（如細(xì)菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預(yù)防傳染病的自動免疫制劑，其主要目的在于預(yù)防疾病。因此，從國際衛(wèi)生組織到每個國家對疫苗應(yīng)用的態(tài)度是：部分疫苗強(qiáng)制使用，部分疫苗推薦使用。

人類的發(fā)展歷史，也是一部與疫病作斗爭的歷史。在世界范圍內(nèi)，人類與傳染病經(jīng)歷了多次殊死較量，疫苗無疑是醫(yī)學(xué)發(fā)展當(dāng)中最重要的成果之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織表示，接種疫苗每年可以預(yù)防200萬至300萬人口死亡，是目前最經(jīng)濟(jì)有效的健康保障措施之一。

微生物的世界

如今，人類的疾病譜已經(jīng)發(fā)生了很大的變化，多數(shù)傳染病已經(jīng)得到了有效的控制，甚至曾經(jīng)在歷史上奪走5億人的疾病“天花”也在1977年被徹底根除，成為疫苗發(fā)展史上的重要一頁。

回溯人類發(fā)展史的源頭，可以發(fā)現(xiàn)，人類之于地球的渺小。諾貝爾獎獲得者里德伯格曾把人體稱為“超級生物體”，原因是，我們每個人的身體里，特別是腸道里，生活著大量且多樣的微生物，這種微生物主要是指細(xì)菌。而在這個地球上，真正的主宰者是人類無法肉眼可見的微小生物——細(xì)菌。

地球的歷史始于45億年前，10億年后，海洋里充滿了自由活動的細(xì)胞。在近30億年時間里，細(xì)菌是地球上唯一的生命形式。而微生物的總質(zhì)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人肉眼可見的生命形式的總和。

在由美國總統(tǒng)防治耐藥細(xì)菌顧問委員會主席馬丁·布萊澤所著的《消失的微生物》中有一個形象的比喻，來類比人類在歷史長河中的位置：“假如將地球過去37億年的生命史壓縮成24小時，那么，我們的類人祖先將在午夜前47～96秒出現(xiàn)，而我們自己——靈長類智人屬則在午夜前2秒登上舞臺。”

對人類而言，我們常常會受到細(xì)菌和病毒等微生物的感染。某些微生物對人體是有益的，例如大腸桿菌能夠加強(qiáng)食物消化，但是大多數(shù)微生物是有害的，有些甚至?xí){生命。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)人文研究院院長張大慶表示，疾病社會史研究為我們揭開了醫(yī)學(xué)史的另一個面目：疾病以超乎想象的方式影響了人類社會的方方面面，病原微生物以難以置信的方式干預(yù)了人類文明的進(jìn)程。比如，微生物以“瘟疫”的姿態(tài)，即使是偶爾出現(xiàn)，也足以令某個王朝覆滅——其中，1348年至1361年間流行的黑死病是歐洲歷史上最具毀滅性的流行病，也是中世紀(jì)醫(yī)學(xué)史上最大的災(zāi)難。1350年至1400年，歐洲的人均壽命從原本就很短的30歲縮短至20歲。而黑死病只是麻風(fēng)病、結(jié)核病等眾多流行病的代表之一。

揭秘流行病學(xué)面紗

相比于人類與疾病之間漫長的戰(zhàn)爭，通過接種疫苗來抵抗疾病對人類的侵?jǐn)_的歷史是短暫的。直到20世紀(jì)，在一代代科學(xué)家的努力下，應(yīng)用于大規(guī)模人群的常規(guī)疫苗才被逐漸推廣接受。這個過程艱辛而不易。

從16到20世紀(jì)，解剖學(xué)、生理學(xué)、病理解剖學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，以及19世紀(jì)細(xì)胞學(xué)、細(xì)菌學(xué)方面的建樹，人類對于流行疾病的認(rèn)識有了質(zhì)的飛躍。

1632年，荷蘭人安東尼·范·列文虎克出生。這位被譽(yù)為“歷史上第一位微生物學(xué)家”在成年后DIY制作了顯微鏡。事實證明，列文虎克透鏡的解像力大于任何早期的復(fù)合式顯微鏡（現(xiàn)存的一塊透鏡的放大能力可以達(dá)到270倍）。1674年，列文虎克第一次觀察到了微生物。他還描述了各種各樣的細(xì)菌、原生動物門（單細(xì)胞動物），并計算了它們的體積……不過，直到兩個世紀(jì)以后，才進(jìn)入巴斯德時代，列文虎克的發(fā)明也終于有了用武之地。微生物也漸漸走進(jìn)了科學(xué)家的視線。

在過去的歷史長河中，天花是一種可怕且致命的疾病。古代中國、印度和非洲就已經(jīng)出現(xiàn)天花。12世紀(jì)，十字軍戰(zhàn)士感染了天花，后將這種疾病帶到歐洲。在肆虐歐洲一個世紀(jì)后，天花在俄羅斯殺死了大約6000萬人。據(jù)《BBC世界史》中一項研究表明，“在超過2000年的歷史中——包括有文字記載的歷史和口述歷史——天花使大量的人死亡、失明和傷殘。根據(jù)具體的傷亡數(shù)字我們不難發(fā)現(xiàn)，天花或許是給人類帶來最大痛苦的惡性傳染病”。

17世紀(jì)初，人痘接種預(yù)防天花的方法從中國沿著絲綢之路向西，傳入君士坦丁堡。隨后免疫成功的消息，又傳到了歐洲。

后被稱為“疫苗之父”的英國鄉(xiāng)村醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenner）在進(jìn)行多年研究后發(fā)現(xiàn)：人被患有牛痘的牛感染后，會獲得對天花的免疫力，在此基礎(chǔ)上，他發(fā)明了疫苗接種。1796年5月14日，詹納從感染了牛痘的年輕女?dāng)D奶工身上取下了牛痘皰液，注射到了患者的手臂上，成功為這位患者獲得了免疫力。

由于當(dāng)時很難找到攜帶牛痘病毒的動物，詹納便采取了“從手臂到手臂”的接種方法。詹納在1798年出版專著《探究》，稱此技術(shù)為疫苗接種（Vaccination）。這種疫苗接種法被廣泛傳播并應(yīng)用于世界各地。

不過，這樣的接種方法也有風(fēng)險，倘若供體攜帶其他病毒，也可由此接種過程傳播給其他人。在歷史上也發(fā)生了這樣的悲劇性事件。因此，以動物為供體的疫苗亟待發(fā)明。1810年，那不勒斯的熱納羅·加爾比亞迪嘗試用小母牛培育牛痘病毒，用于疫苗制備，后來該方法流傳至世界各地。

在疫苗發(fā)展初期，則不能不提近代著名化學(xué)家和微生物學(xué)奠基人路易斯·巴斯德。在1854年，他逐步從晶體結(jié)構(gòu)方面的研究轉(zhuǎn)向微生物學(xué)領(lǐng)域。經(jīng)他的研究發(fā)現(xiàn)，無論牛奶還是酒變酸，都是因為細(xì)菌數(shù)量的增加和活動的加強(qiáng)所致，并且對以乳酸菌和酵母菌為代表的這種極小的生物研究其生活習(xí)性、營養(yǎng)狀況、繁殖特征等等。而在1857年，巴斯德正式發(fā)表了關(guān)于微生物的第一個成果《關(guān)于乳酸多酵的論文》，此文標(biāo)志著一個新的生物學(xué)分支——微生物學(xué)誕生。

1863年，巴斯德發(fā)明了防止葡萄酒變酸的高溫密閉滅菌法，后稱為“巴斯德滅菌法”（即巴氏消毒法）。在19世紀(jì)60年代末，他進(jìn)一步提出了病菌學(xué)理論，引起了臨床醫(yī)學(xué)家的注意。當(dāng)時的英國醫(yī)生采用巴斯德滅菌法開始對手術(shù)器械和場所消毒滅菌，使得術(shù)后病人的死亡率從45%降至15%。此后的碘酒消毒法、戴消毒手套、口罩均受到巴斯德滅菌法的啟發(fā)。

巴斯德在免疫學(xué)方面也進(jìn)行了大量的探索，終于歷經(jīng)種種實驗后，在1885年，通過狂犬病兔干燥的脊髓成功制成疫苗。狂犬病疫苗的發(fā)明開創(chuàng)了免疫預(yù)防的新時代，巴斯德也被稱為“偉大的學(xué)者，人類的恩人”。

巴斯德不僅用疫苗成功地?fù)尵攘烁鞯氐幕颊?，善心捐款也蜂擁而至，最終在法國科學(xué)院的提議下，成立了世界著名的巴斯德研究所。

1887年創(chuàng)立的巴斯德研究所吸引和培養(yǎng)了一大批馳名世界的學(xué)者，其中8位獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。巴斯德研究所在傳染病疫苗領(lǐng)域如治療白喉的白喉桿菌抗毒素、預(yù)防結(jié)核桿菌感染的卡介苗、抗黃熱病疫苗、小兒麻痹癥疫苗等一直處于領(lǐng)先地位。

病毒學(xué)迎來跨越式發(fā)展

探秘醫(yī)學(xué)的道路上，從來不乏勇于犧牲的先驅(qū)者，以及站在巨人肩膀上開拓進(jìn)取的革新者。

在19世紀(jì)末，在科學(xué)家們的努力下，微生物們被劃分為兩大陣營：細(xì)菌和病毒。

細(xì)菌能夠在光學(xué)顯微鏡下被觀察到，并可以通過某種細(xì)菌培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。而病毒不具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)。其體積非常之小，直到1940年電子顯微鏡的發(fā)明，才讓人類可以觀測到。

由于病毒的培養(yǎng)非常困難，導(dǎo)致病毒學(xué)的發(fā)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于細(xì)菌學(xué)，尤其在疫苗應(yīng)用方面。至20世紀(jì)30年代，人類還只有兩種抗病毒疫苗可以使用：天花疫苗和狂犬疫苗。

而細(xì)菌疫苗的數(shù)量則非常多，比如傷寒疫苗（1896年）、霍亂疫苗（1896年）、鼠疫疫苗（1897年）、白喉疫苗（1923年）、破傷風(fēng)疫苗（1927年）、結(jié)核病疫苗（1927年）、百日咳疫苗（1926年）。

1900年至1950年，在活體動物上制備出的病毒性疫苗非常稀有，直到20世紀(jì)50年代的細(xì)胞培養(yǎng)促進(jìn)了病毒學(xué)的跨越式發(fā)展。細(xì)胞培養(yǎng)是研究病毒與研制疫苗的基礎(chǔ)技術(shù)。動物作為病毒宿主，一直是疫苗制備離不開的“培養(yǎng)皿”。直到20世紀(jì)中葉，細(xì)胞培養(yǎng)才部分取代了動物的角色。最早應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的是脊髓灰質(zhì)炎疫苗（預(yù)防小兒麻痹癥）。

脊髓灰質(zhì)炎是一種幾乎專門攻擊兒童的疾病，超過80%的病例出現(xiàn)在5歲以下的兒童身上。其致病因子是一種腸道病毒，這種病毒在人體外可以存活長達(dá)60天。

1955年，第一種有效的脊髓灰質(zhì)炎疫苗“喬納斯·索爾克”（Jonas Salk）疫苗開始得到推行。這種疫苗是從被滅活的脊髓灰質(zhì)炎病毒中提取的，推廣前經(jīng)過了人類歷史上最大規(guī)模的臨床試驗。5年后，艾伯特·薩賓（Albert Sabin）發(fā)布了一項新研究成果——口服劑疫苗。1988年，世界衛(wèi)生組織啟動了在全世界范圍內(nèi)滅除脊髓灰質(zhì)炎的戰(zhàn)役。1997年的一周之內(nèi)，中國、印度、不丹、孟加拉國、泰國、越南和緬甸的2.5億兒童同時接種了疫苗。通過全世界大范圍的不懈努力，世界衛(wèi)生組織的這項計劃已經(jīng)將世界范圍內(nèi)脊髓灰質(zhì)炎的病例減少到不足過去的1%。

經(jīng)過統(tǒng)計，人類傳染病有80%是由病毒引起的，像肝炎、流行性乙型腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、艾滋病等甚至流感，這些人類常見病都是因為病毒張狂肆虐所造成的。

隨著分子生物技術(shù)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，疫苗研制的理論依據(jù)和技術(shù)水平不斷提升，傳統(tǒng)經(jīng)典疫苗不斷升級，重組疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不斷問世。

重組基因疫苗誕生于1972年美國斯坦福大學(xué)，后在全球普及，開辟了疫苗研究的全新途徑。基因工程疫苗則是通過DNA重組生物技術(shù)，把天然的或人工合成的遺傳物質(zhì)定向插入細(xì)菌或哺乳動物細(xì)胞中，使之充分表達(dá)，利用表達(dá)的抗原產(chǎn)物或重組體本身制成的疫苗。

核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗，該種疫苗既可以作為細(xì)菌、病毒或寄生蟲病的預(yù)防性疫苗，又可用于非感染性疾病和一些復(fù)雜疾病的治療，它的出現(xiàn)促進(jìn)了免疫學(xué)的發(fā)展，具有廣泛的應(yīng)用前景。

中國疫苗前進(jìn)之路

我國對于傳染病的認(rèn)識，也有著不易而曲折的過程。據(jù)文字記載疫病，早在商朝，甲骨文中就有“疾年”一說。歷史當(dāng)中，戰(zhàn)亂時，易有疫病。比如東漢末年流行的疫病。而在魏晉南北朝時期，是我國歷史上第一個疫病高發(fā)期。唐宋元均有疫病時期，至明清，疫病的流傳達(dá)到高峰。

歷代政府也會采取有效的救災(zāi)措施，免除農(nóng)民稅負(fù)、編纂頒行文字刻在木板石條上，等等。早在夏商周時期，隔斷傳染源以防止疫病繼續(xù)擴(kuò)大的思想已經(jīng)產(chǎn)生。在秦漢時期，對凡是感染疫病的人，會有一套檢查和隔離措施。云夢秦簡《封診式》當(dāng)中講述了隔離醫(yī)治的流程，并對麻風(fēng)病的診斷有一套報告、鑒定、隔離的完整制度，并建立起了傳染病的隔離醫(yī)院。中國的古代也非常重視環(huán)境衛(wèi)生，甲骨卜辭中表明，當(dāng)時已經(jīng)實行人畜分居，盡量減少動物身上的疫病傳給人類。

據(jù)相關(guān)史料記載，我國是最早使用人工免疫方法預(yù)防傳染病的國家。公元10世紀(jì)時，唐宋時代可以接種人痘預(yù)防天花。據(jù)1727年俞茂鯤《痘科金鏡賦集解》記載，明隆慶年間（1567年～1572年）安徽太平縣首創(chuàng)種痘法。

到清代初期，人痘接種已廣泛使用，并逐步推廣至俄羅斯、意大利、希臘、英國、土耳其等國，后又傳至其他大洲?！胺N人痘”，這一方法后來在英國醫(yī)生的探索下，改為“種牛痘”，并于1805年傳入中國。

1919年3月，北洋政府成立中央防疫處，它是我國歷史上第一個國家衛(wèi)生防疫和血清疫苗生產(chǎn)研究專門機(jī)構(gòu)。中國卡介苗的接種始于1933年，由王良醫(yī)生從法國引入，他在重慶建立起中國第一個卡介苗實驗室，開啟了中國研究培育卡介苗的先河。

新中國成立后，在接收原民國中央防疫處和西北防疫處的基礎(chǔ)上，中央政府?dāng)U建和新組建了衛(wèi)生部六大生物制品研究所，分別是：長春生物制品研究所、北京生物制品研究所、蘭州生物制品研究所、成都生物制品研究所、武漢生物制品研究所和上海生物制品研究所。

1950年，政務(wù)院發(fā)出《關(guān)于發(fā)動秋季種痘運(yùn)動的指示》，要求在全國施行免費(fèi)接種牛痘；1959年，昆明成立了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，主要研究生產(chǎn)脊髓灰質(zhì)炎疫苗；1961年在全國范圍內(nèi)消滅了天花。1962年，衛(wèi)生部發(fā)布《種痘辦法》，1963年發(fā)布《預(yù)防接種工作實施辦法》，在廣大城市對免疫對象按免疫程序進(jìn)行四種疫苗（卡介苗、脊灰糖丸、百白破、麻疹）的適時接種，在農(nóng)村則主要開展冬春季的突擊接種。

從1978年起，我國的預(yù)防接種工作進(jìn)入將世界衛(wèi)生組織（WHO）的擴(kuò)大免疫規(guī)劃（EPI）與我國預(yù)防接種工作相結(jié)合并迅猛發(fā)展的兒童計劃免疫時期。

在20世紀(jì)八九十年代，我國政府對小兒麻痹癥的預(yù)防非常重視。1993年，國務(wù)院辦公廳轉(zhuǎn)發(fā)衛(wèi)生部關(guān)于開展強(qiáng)化免疫活動消滅脊髓灰質(zhì)炎報告，黨和國家領(lǐng)導(dǎo)人親自參與強(qiáng)化免疫活動，給孩子們喂“糖丸”（全稱為脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗）。

我國國產(chǎn)乙肝疫苗是1975年研制出來的，隨后引入了國外新技術(shù)，在上世紀(jì)90年代生產(chǎn)出了第一批重組乙肝疫苗。我國國內(nèi)疫苗企業(yè)新一代疫苗的研發(fā)普遍開始于2000年以后，在研項目逐步進(jìn)入市場，國產(chǎn)苗品種日趨豐富。

2009年以來，甲型H1N1流感在全球廣泛流行，為有效應(yīng)對疫情，我國科學(xué)家在全球率先研制成功甲型H1N1流感疫苗，并使我國成為第一個應(yīng)用該疫苗的國家。

改革開放40余年以來，我國疫苗產(chǎn)業(yè)和預(yù)防接種事業(yè)取得了長足發(fā)展，不僅成為全球最大的疫苗生產(chǎn)國，更獲得了世界衛(wèi)生組織對疫苗監(jiān)管體系的認(rèn)可。國產(chǎn)腸道病毒71型滅活疫苗（EV71疫苗）、重組戊型肝炎疫苗均為全球首創(chuàng)。中國制造的疫苗在不斷走向世界的同時，中國也成為促進(jìn)全球健康安全發(fā)展的重要支持力量。

幾百年來，疫苗的發(fā)展經(jīng)歷了多次變革，從最初的鼠疫疫苗這類減毒疫苗（使病原微生物失去致病性、利用剩余毒力研制而成），到運(yùn)用物理、化學(xué)方法殺死病原微生物，僅保留免疫原性的諸如傷寒疫苗、霍亂疫苗這類滅活疫苗，再到可以運(yùn)用DNA重組技術(shù)將病原微生物的毒力基因刪除，或?qū)⒉≡⑸锏目乖虿迦爰?xì)胞所得到的基因工程疫苗，以及可以預(yù)防和治療疾病的一些核酸疫苗，無可否認(rèn)的是，人類在疫苗發(fā)展史上不斷取得嶄新的突破。

不過，疫苗應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。比如目前并未實現(xiàn)全覆蓋的部分傳染病的威脅；新型傳染病的層出不窮和傳統(tǒng)傳染病變異等等。在人類交往日趨頻繁的今天，新型病毒的出現(xiàn)都為防疫帶來新挑戰(zhàn)。

近期，新型冠狀病毒正在肆虐。過往的SA R S冠狀病毒、中東呼吸綜合征MERS冠狀病毒中不乏野生動物的身影。在《血疫：埃博拉的故事》里有這樣的警言：“艾滋病、埃博拉和其他雨林病原體的顯現(xiàn)，無疑是熱帶生物圈遭到破壞的自然結(jié)果?！蔽磥恚覀儾粌H要研究更多更加安全有效的疫苗投入市場，更要稟懷對自然、對地球的敬畏之心。

（資料來源：中國社會科學(xué)網(wǎng)、《新民周刊》《中西食物藥物使用》、《疫苗的史詩》、《藥物的發(fā)現(xiàn)》、《病毒星球》、《中國抗疫簡史》、北京市科學(xué)技術(shù)協(xié)會官網(wǎng)等）

疫苗歷史上的部分“第一”

1796年，史上第一劑疫苗誕生，本質(zhì)為牛痘疫苗，用以對抗天花。

1882年，首支抗狂犬病疫苗誕生。

1921年，首支抗結(jié)核病疫苗（卡介苗）誕生。

1926年，首支抗百日咳疫苗誕生。

1952年，首支抗小兒麻痹疫苗誕生。

1974年，首支抗水痘疫苗誕生。

1981年，首支抗乙型肝炎疫苗誕生。

1992年，首支抗甲型肝炎疫苗誕生。

2006年，世界第一支HPV疫苗（抗子宮頸癌）在美國和歐洲獲準(zhǔn)上市。

2009年，中國宣布成功研發(fā)出口服重組幽門螺桿菌疫苗。