制藥工藝中冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用研究

富愛鵬

（黑龍江省黑寶藥業(yè)股份有限公司，黑龍江 牡丹江 157000）

在食品藥品的保鮮護色等方面，冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用具有十分重要的作用，同時這種技術(shù)作為較為成熟的高新加工技術(shù)，廣泛地應(yīng)用于食品藥品深加工階段，并且國內(nèi)外對于這種技術(shù)也進行了深入且廣泛的研究。相對于其他技術(shù)來說，運用冷凍干燥技術(shù)進行生產(chǎn)的藥物，其生物活性和穩(wěn)定性更為理想，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)在條件允許的情況下，都會優(yōu)先運用冷凍干燥技術(shù)進行生產(chǎn)。雖然這種技術(shù)目前仍然受到一些因素的制約，但是仍然是一種高效的藥品生產(chǎn)工藝。

1 冷凍干燥技術(shù)的工作原理及特點

首先，冷凍干燥工藝的過程需要完成原材料的準備、預(yù)凍、升華干燥、解吸干燥和密封保存幾個步驟，并且在生產(chǎn)過程中需要嚴格按照相關(guān)要求完成各個環(huán)節(jié)。通過總結(jié)生產(chǎn)經(jīng)驗我們發(fā)現(xiàn)，每一個生產(chǎn)環(huán)境中出現(xiàn)質(zhì)量問題，都會對后續(xù)的生產(chǎn)造成不同程度的影響。所以，就需要藥廠生產(chǎn)人員嚴格按照標準要求開展生產(chǎn)，對每一個環(huán)節(jié)的加工產(chǎn)品都進行嚴格把關(guān)，一旦發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量問題產(chǎn)品出現(xiàn)，就需要及時剔除這些產(chǎn)品。如果大批量出現(xiàn)存在質(zhì)量問題的藥品時，也需要技術(shù)人員對生產(chǎn)線進行維護和調(diào)試，從而找到引發(fā)質(zhì)量問題出現(xiàn)的原因。

冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用原理為通過低溫作用，凍結(jié)藥品溶液，并讓藥品在真空環(huán)境下完成升華干燥環(huán)節(jié)，在這個環(huán)節(jié)中，需要同時去除藥品中存在的冰晶，然后藥品中的結(jié)合水則通過解吸干燥的方式去除，溫度的控制主要依賴于對水的狀態(tài)進行控制。在我國食品制造行業(yè)中，這種技術(shù)已經(jīng)廣泛并深入應(yīng)用，同時我們也發(fā)現(xiàn)，冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用能夠有效延長食品藥品的保鮮時間，從而為長距離運輸創(chuàng)造有利條件。相比食品行業(yè)，藥品對于產(chǎn)品的變質(zhì)問題更為重視，并且部分特殊藥物本身需要特殊的存儲條件，同時醫(yī)療用藥對于藥品的質(zhì)量也有較高的要求，因此將冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用在藥品生產(chǎn)過程中，能夠有效拓寬藥品的存儲條件，為患者造福，也為醫(yī)學(xué)研究、藥學(xué)研究創(chuàng)造有利條件。但是，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，仍然需要對該技術(shù)現(xiàn)存的問題進行處理和優(yōu)化，從而進一步降低該技術(shù)的生產(chǎn)成本。

2 影響藥品冷凍干燥技術(shù)的因素以及優(yōu)化途徑

明確影響藥品冷凍干燥技術(shù)的因素，是制定優(yōu)化途徑的有效措施，同時，明確這些因素也是冷凍干燥技術(shù)優(yōu)化創(chuàng)新過程中的重點、難點所在。所以，該節(jié)對于以上內(nèi)容進行了簡要的分析和介紹。

2.1 藥品準備階段

制藥原材料的質(zhì)量將直接影響后續(xù)生產(chǎn)過程以及產(chǎn)品的質(zhì)量，所以在藥品準備階段，應(yīng)該嚴格按照相關(guān)技術(shù)標準對藥品原材料進行篩選。在實際工作中，管理人員和技術(shù)人員也需要嚴格按照工藝要求對藥品原材料進行檢測，嚴禁不合格的原材料進入生產(chǎn)區(qū)域。同時，企業(yè)還需要通過優(yōu)化管理制度等方式強化企業(yè)質(zhì)量管理體系，讓質(zhì)量管理體系真正體現(xiàn)其質(zhì)量控制作用。其次，對于原材料供應(yīng)商的資質(zhì)也需要定期進行調(diào)查和分析，選擇能夠生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)原材料的企業(yè)。另外，在加工之前，也需要對原材料本身的性質(zhì)進行確定，從而為后續(xù)工藝參數(shù)的確定提供參考和借鑒。在實驗過程中，需要做好原材料質(zhì)檢試驗原始數(shù)據(jù)的記錄工作，以備后續(xù)產(chǎn)品溯源工作使用。

2.2 藥液預(yù)凍階段

藥液預(yù)凍是完成藥品準備工作后第一項工作，該工藝環(huán)節(jié)的主要目的是讓藥液中的結(jié)合水與自由水得到有效的固化，讓藥品能夠處于穩(wěn)定的性能，也讓其物質(zhì)結(jié)構(gòu)處于合理的狀態(tài)。如果藥液預(yù)凍工藝存在質(zhì)量問題，那么就會導(dǎo)致藥品凍結(jié)不實問題的出現(xiàn)，對冰晶的大小以及形態(tài)造成影響。而冰晶的大小、形態(tài)又是影響后續(xù)工藝的主要因素，并且會影響藥品的干燥質(zhì)量和速率。在預(yù)凍階段，需要對溫度和機械進行有效的控制。這就需要技術(shù)人員能夠在生產(chǎn)過程中實時關(guān)注結(jié)晶狀態(tài)，并通過對機械、溫度進行控制的方法，讓藥液中的結(jié)晶水平保持在正常的范圍內(nèi)。通過總結(jié)生產(chǎn)實際我們發(fā)現(xiàn)，這一階段的工藝難度較高，需要采用自動化的控制方式或者由經(jīng)驗豐富的技術(shù)人員進行操作[1]。

由于溶液的溶質(zhì)和溶媒會有一定的區(qū)別，所以溶液的冰點和沸點也有一定的差異。同時，隨著溶質(zhì)濃度的變化，其冰點和沸點也會發(fā)生變化。例如，水溶液的凝結(jié)就和純水有著較大的區(qū)別。因此不會在某一固定溫度下發(fā)生凝結(jié)并成為固體，溫度降低到一定水平后，溶液中才會吸出，并且晶體的數(shù)量會隨著溫度的降低而不斷增加，直至溶液全部凝結(jié)。所以，溶液一般是在一定的溫度范圍內(nèi)出現(xiàn)凝結(jié)過程的。在這個過程中，會形成一種同時存在溶質(zhì)晶體和冰晶體的共晶混合物，這一溫度點被稱為溶液的共晶點溫度。通過對溶液凍結(jié)的過程進行觀察，我們發(fā)現(xiàn)這也是一個放熱的過程，在藥液預(yù)凍階段則需要通過了解溶液凍結(jié)過程相關(guān)溫度來控制工藝過程，一般來說，需要按照溶液的冷凍曲線對工藝流程進行控制，具體如圖1所示。

圖1 某溶液的冷凍曲線

2.3 升華干燥環(huán)節(jié)

通過升華，能夠有效去除結(jié)晶品中所存在的水分。在該階段，通過技術(shù)人員將預(yù)凍藥品放入凍干箱之后，需要開啟真空泵，從而讓捕水器和干燥箱內(nèi)的真空度能夠滿足冷凍干燥的要求，同時需要提升加熱板的溫梯度，使藥品能夠獲得完成冰晶升華的熱量。因此，技術(shù)人員需要通過控制真空度和溫度等參數(shù)的方式對凍干藥品的質(zhì)量進行控制。一般來說，真空度需要控制在10 Pa～30 Pa，否則會影響熱量傳導(dǎo)；在溫度適宜的情況下，升華速率也能得到有效的提升。一般來說，需要將捕水器的溫度控制在40℃以下，擱板溫度則需要控制在-10℃～10℃。最后，技術(shù)人員需要確定藥品的比熱容，并確定各個步驟的比熱容數(shù)值，從而為進一步控制水分去除量提供參考，達到最佳的干燥效果[2]。

通過實際生產(chǎn)我們發(fā)現(xiàn)，壓力對于升華干燥環(huán)節(jié)的效率也會產(chǎn)生一定的影響，因此需要對該過程進行控制。目前，有學(xué)者對注射用鹽酸地爾硫草、注射用銀杏內(nèi)酯、注射用苦參素3種藥物的升華干燥環(huán)節(jié)的壓力控制進行了研究，并得到了如下數(shù)據(jù)。表1為同一產(chǎn)品壓力控制前后生產(chǎn)周期的數(shù)據(jù)對比。

表1 同一產(chǎn)品壓力控制前后生產(chǎn)周期的數(shù)據(jù)對比（h）

通過表1中的數(shù)據(jù)我們可以看出，通過壓力控制，能夠進一步提升升華干燥的速度，但是不同藥物的作用效果是不同的，總體來說，壓力控制后的生產(chǎn)周期都能縮短到原來的1/2。因此，在實際操作過程中，仍然需要結(jié)合具體藥物的應(yīng)用情況優(yōu)化生產(chǎn)工藝。

2.4 解析干燥環(huán)節(jié)

解析干燥環(huán)節(jié)則是去除結(jié)構(gòu)水的有效方法，具體來說，需要先提高擱板的溫度，另外還需要調(diào)整控制箱內(nèi)的真空度，從而讓產(chǎn)品溫度得到有效的控制。一般來說，凍干箱內(nèi)的真空度需要維持在10 Pa～30 Pa，并且該狀態(tài)需要保持到干燥階段完成。在干燥結(jié)束之前的2～3 h中，需要將凍干箱的真空度調(diào)整到2 Pa～3 Pa，同樣保持該狀態(tài)直到解析干燥結(jié)束[3]。

通過分析生產(chǎn)實踐案例我們發(fā)現(xiàn)，藥品成分、物化結(jié)合水比例、共熔點會對解吸凍干時間產(chǎn)生一定的影響，另外，凍干機性能以及真空度同樣也會產(chǎn)生類似的影響。所以，在選擇藥品、凍干機等過程中，需要企業(yè)能夠充分考慮到這些因素，并能夠?qū)Σ僮髁鞒踢M行有效的控制和管理，進而保證產(chǎn)品的最終質(zhì)量。

2.5 密封保存環(huán)節(jié)

密封保存環(huán)節(jié)雖然沒有較高的技術(shù)要求，但是密封保存對于藥品的運輸和貯存來說同樣有重要的意義。所以，在實際生產(chǎn)過程中，應(yīng)該嚴格按照相關(guān)技術(shù)要求進行產(chǎn)品密封保存工作。具體來說，應(yīng)該對保存藥品的容器進行質(zhì)量檢測，避免選用會與藥品發(fā)生反應(yīng)的容器。由于部分藥物需要避光保存，所以容器也需要優(yōu)先選擇避光性好的材料。

3 結(jié)語

綜上所述，制藥工藝中冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用有效提升了藥品的質(zhì)量，為藥品的運輸與儲存創(chuàng)造了有利條件。因此，想要進一步提升制藥工藝中冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用效果，就需要從藥品準備階段、藥液預(yù)凍階段、升華干燥環(huán)節(jié)、解析干燥環(huán)節(jié)和密封保存環(huán)節(jié)入手，著重做好重點技術(shù)參數(shù)的控制工作。與此同時，企業(yè)還應(yīng)該不斷完善自身質(zhì)量管理制度，加強生產(chǎn)過程工藝管理制度，積極制定完善培訓(xùn)制度。作為企業(yè)管理者，也應(yīng)該積極學(xué)習(xí)相關(guān)技術(shù)和理論，從而能夠針對企業(yè)現(xiàn)有問題制定更為完善的管理方案，從而促進企業(yè)技術(shù)水平的提升。