培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療中國兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的Meta分析

王帥飛，潘秀丹，齊瑩瑩

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)2017級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室；3.職業(yè)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)教研室）

左旋門冬酰胺酶 （L-asparaginase，L-Asp） 在治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 （acute lymphoblastic leukemia，ALL）誘導(dǎo)緩解過程中起著重要作用，對(duì)患兒緩解及改善遠(yuǎn)期預(yù)后意義重大，但因其易出現(xiàn)胰腺炎、過敏、血栓形成、出血、肝功能障礙等臨床不良反應(yīng)［1-2］，治療需要反復(fù)注射，近年來在臨床應(yīng)用上受到限制。新型ASP制劑培門冬酶 （PEG-ASP）是由人工合成的聚乙二醇復(fù)合物與ASP蛋白共價(jià)連接而成的復(fù)合物，近幾年已被臨床廣泛應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)其與L-ASP的療效沒有顯著差異［3-4］。目前有關(guān)PEG-ASP治療兒童ALL的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （Randomized Controlled Trials，RCT）逐漸增多，但這些研究樣本量小，結(jié)論未必確切。因此，本文對(duì)相關(guān)的RCT研究進(jìn)行Meta分析，以綜合評(píng)價(jià)PEG-ASP與L-Asp治療兒童ALL的住院天數(shù)、用藥次數(shù)、療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫 （CBM）、維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 （VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限為2005年至2018年8月。中文檢索詞：培門冬酶、左旋門冬酰胺酶、兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。挥⑽臋z索 詞： Pegaspargase、 L-asparaginase、 Childhood acute lymphoblastic leukemia。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：2005年至2018年8月的前瞻性臨床RCT，納入的研究需要得到獨(dú)立倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。（2）研究對(duì)象：進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療的初治ALL患兒，年齡≤18歲，中國人群。（3）干預(yù)措施：干預(yù)組為含PEG-ASP的化療方案，對(duì)照組為含L-ASP的化療方案。 （4）觀察指標(biāo)：住院天數(shù)、給藥次數(shù)、完全緩解率、總有效率及不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)，非RCT研究，單純描述性研究，綜述，系統(tǒng)評(píng)價(jià)，無相關(guān)研究數(shù)據(jù)或不能提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取 對(duì)納入的RCT研究按改良版Jadad量表進(jìn)行評(píng)估 （1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量），由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，必要時(shí)閱讀全文，出現(xiàn)意見分歧時(shí)，通過討論或由第3位評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)的基本信息、樣本含量、化療方案、住院天數(shù)、給藥次數(shù)、完全緩解率、總有效率及不良反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，運(yùn)用Stata 14.0進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。連續(xù)型變量用加權(quán)均數(shù)差值 （WMD）及其95%CI表示。二分類變量采用優(yōu)勢比 （OR）及其95%CI表示，根據(jù)各研究的樣本量設(shè)置權(quán)重，假設(shè)檢驗(yàn)采用Z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)為0.05。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若不存在異質(zhì)性 （P≥0.1，I2≤50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在異質(zhì)性 （P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)檢索策略及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)360篇， 其中 CNKI（n＝106）、 CBM （n＝81）、 VIP（n＝65）、 WanFang Data （n＝108）。 經(jīng)閱讀文題、摘要及全文，排除重復(fù)、非臨床研究、與主題無關(guān)的研究 （n＝330）， 信息不全的研究 （n＝24）及回顧性研究 （n＝1），最終得到符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究5篇［5-9］。本研究共納入420例患者，其中PEG-ASP組197例，L-ASP組223例，5篇文獻(xiàn)的基本特征見表1。2組患者性別、年齡等基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入的5篇文獻(xiàn)均對(duì)患者的基線資料進(jìn)行了報(bào)道，均提到了隨機(jī)分配，未提及失訪；2篇文獻(xiàn)［5，8］使用了盲法；1篇文獻(xiàn)［5］描述使用了隨機(jī)數(shù)字表法。1篇文獻(xiàn)［5］Jadad評(píng)分為5分，屬高質(zhì)量文獻(xiàn)；1篇文獻(xiàn)［8］Jadad評(píng)分為3分，另外3篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分為 1 分， 屬低質(zhì)量文獻(xiàn)［6-7，9］。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

2.2 住院天數(shù)、給藥次數(shù)的比較 5篇文獻(xiàn)都報(bào)道了含PEG-ASP的化療方案和含L-ASP的化療方案治療初治兒童ALL的住院天數(shù)，其中有3篇文獻(xiàn)［5-7］對(duì)PEG-ASP組和L-ASP組的給藥次數(shù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，文獻(xiàn)間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明：PEG-ASP組住院天數(shù)顯著少于 L-ASP組 （WMD＝-7.54，95%CI：-8.50～-6.57，P＜0.01）。 與 L-ASP組相比，PEG-ASP組的給藥次數(shù)較少 （WMD＝-5.42，95%CI＝-5.85～-4.98，P＜0.01）。 見圖1、 2。

圖1 PEG-ASP組和L-ASP組住院天數(shù)的Meta分析

圖2 PEG-ASP組和L-ASP組給藥次數(shù)的Meta分析

2.3 療效比較 納入的3篇文獻(xiàn)［5-7］可計(jì)算完全緩解率、總有效率，文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PEGASP組與L-ASP組在誘導(dǎo)緩解治療中的完全緩解率 （OR＝1.08， 95%CI： 0.51～2.30，P＝0.84）和總有效率 （OR＝1.63， 95%CI： 0.53～5.08，P＝0.40）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3、4。

圖3 PEG-ASP和L-ASP在ALL患兒誘導(dǎo)緩解治療中的完全緩解率Meta分析

圖4 PEG-ASP和L-ASP在ALL患兒誘導(dǎo)緩解治療中的總有效率Meta分析

2.4 不良反應(yīng)的評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝0%，P＞0.1，提示均不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。其中PEG-ASP組與L-ASP組的過敏反應(yīng) （OR＝0.97， 95%CI： 0.42～2.21，P＝0.94） 和凝血功能障礙 （OR＝0.89，95%CI：0.55～1.43，P＝0.62）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見圖5、6。

圖5 PEG-ASP組和L-ASP組過敏反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖6 PEG-ASP組和L-ASP組凝血功能障礙發(fā)生率的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)住院天數(shù)進(jìn)行Begg′s test，制作漏斗圖。Begg′s test所得P值為0.624，表明無明顯發(fā)表偏倚。其漏斗圖見圖7。

圖7 發(fā)表偏倚的漏斗圖分析

3 討論

L-ASP廣泛應(yīng)用于兒童ALL的治療，使其治愈率能顯著提高，長期生存率達(dá)80%～90%［10］。2006年P(guān)EG-ASP已被FDA批準(zhǔn)為ALL的一線治療用藥，2009年后國內(nèi)開始逐漸應(yīng)用［11］。有研究以ALL患兒為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEG-ASP組與L-ASP組在誘導(dǎo)緩解治療中的完全緩解率和總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），療效相似［12-13］。這與本次Meta分析結(jié)果一致。由于納入的文獻(xiàn)對(duì)ALL患兒隨訪時(shí)間都較短，對(duì)L-ASP與PEG-ASP治療的長期療效無法進(jìn)行Meta分析，因此對(duì)長期療效的分析還需要長期的隨訪研究來完善。

本研究有4篇文獻(xiàn)對(duì)PEG-ASP和L-ASP的凝血功能障礙發(fā)生率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，3篇文獻(xiàn)對(duì)過敏反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組凝血功能障礙和過敏反應(yīng)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 這與程向東［13］的研究報(bào)道一致。 國內(nèi)外關(guān)于PEG-ASP和L-ASP的其他不良反應(yīng)發(fā)生率的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)很少，為全面了解2組在兒童ALL誘導(dǎo)治療中的安全性，我們需要更多這方面高論證強(qiáng)度的Meta分析研究。

國內(nèi)一個(gè)臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，采用PEG-ASP治療 ALL患兒住院時(shí)間短于 L-ASP（P＜0.05）［14］， 還有研究對(duì) PEG-ASP 和 L-ASP 的住院天數(shù)進(jìn)行Meta分析，也發(fā)現(xiàn)PEG-ASP組比LASP 組住院時(shí)間短 （P＜0.01）［15］。 與本次 Meta分析結(jié)果是一致的。間接提示L-ASP組的住院費(fèi)用會(huì)更多，但納入的文獻(xiàn)對(duì)住院費(fèi)用未進(jìn)行分析，不能直觀地進(jìn)行比較。王靜［16］以ALL患兒為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)PEG-ASP組比L-ASP組患兒用藥次數(shù)少、住院時(shí)間短，住院費(fèi)用明顯降低，與本研究結(jié)果一致。為更好判斷PEG-ASP與L-ASP在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面好與壞，還需更多這方面的研究。

本研究發(fā)現(xiàn)PEG-ASP與L-ASP在兒童ALL誘導(dǎo)緩解治療中的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從住院天數(shù)、給藥次數(shù)的角度來看，PEG-ASP要優(yōu)于L-ASP。PEG-ASP組患兒住院時(shí)間短，既能減少患兒住院費(fèi)用，又能提高病床周轉(zhuǎn)率，從而降低醫(yī)院運(yùn)營成本；給藥次數(shù)少，可以減少患兒反復(fù)注射的痛苦，提高患兒治療質(zhì)量，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但由于目前相關(guān)的研究較少，仍需要大樣本高質(zhì)量的研究給予支持。