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    度洛西汀和普瑞巴林治療糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛療效與安全性比較的Meta 分析 *

    2020-06-18 07:51:24韓俊萍田如新樊碧發(fā)王曉星覃旺軍
    中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2020年5期
    關(guān)鍵詞:普瑞洛西汀巴林

    韓俊萍 田如新 樊碧發(fā) 張 毅 潘 杰 劉 瑩 趙 莉 王曉星 覃旺軍

    (中日友好醫(yī)院1 藥學(xué)部;3 疼痛科,北京100029;2 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科,蘇州215004)

    糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛 (diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP) 是由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病理性疼痛[1],是一種常見的糖尿病并發(fā)癥。DPNP 的主要癥狀以雙側(cè)對稱性肢體遠(yuǎn)端疼痛為主要特征,通常在夜間加重,嚴(yán)重影響病人的睡眠和生活質(zhì)量。

    目前緩解DPNP 的主要治療藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥物如阿米替林,5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑如度洛西汀,鈣通道拮抗劑如普瑞巴林等[2]。目前,美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration, FDA)已批準(zhǔn)度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 的適應(yīng)證。在臨床試驗(yàn)中,度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 均被證明是安全有效的,但對比這兩種藥物治療DPNP 的療效和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果不甚一致。因此,本研究擬通過Meta分析,系統(tǒng)評價(jià)國內(nèi)外度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 的療效和耐受性,為臨床用藥提供參考。

    方 法

    1.檢索策略

    以Pubmed、Cochrane Library、Embase、知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫為檢索來源。中文以“度洛西汀”、“普瑞巴林”、“糖尿病痛性神經(jīng)病變”、“糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛”為檢索詞;英文以“duloxetine”、“pregabalin”、“diabetic peripheral neuropathic pain”作為檢索詞并同時(shí)結(jié)合自由詞且限定“randomized controlled trial”或“clinical trial”進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間截止至2019 年6 月30 日。

    納入標(biāo)準(zhǔn):①隨機(jī)對照臨床研究 (randomized controlled trial, RCT);②明確診斷為DPNP 的病人;③研究內(nèi)容為度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 療效或安全性對比的臨床研究;④原始研究有規(guī)范的療效和不良反應(yīng)評價(jià)指標(biāo),如疼痛緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率等。

    排除標(biāo)準(zhǔn):①動物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)、歷史性對照、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、病例分析、回顧性研究和綜述性文獻(xiàn)等;②原始研究的病人有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要器官的器質(zhì)性損害,或有其他重大疾病將影響鎮(zhèn)痛藥的安全使用者。

    2.資料收集與分析

    兩位研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并使用統(tǒng)一的提取表提取資料,并進(jìn)行交叉核對,如遇分歧通過討論或由第三方評價(jià)員協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、研究人群例數(shù)、研究療程和治療指標(biāo)。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具[3]評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚,結(jié)果包括低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)表達(dá)。

    3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    Meta 分析由軟件Rev Man 5.3 版完成,主要評價(jià)指標(biāo)是治療有效和明顯改善的病人例數(shù)(疼痛緩解≥30%為治療有效,疼痛緩解≥50%為明顯改善)和不良反應(yīng)發(fā)生率(惡心嘔吐及頭暈嗜睡等)。計(jì)數(shù)資料用優(yōu)勢比 (OR),計(jì)量資料用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (MD),同時(shí)計(jì)算95%可信區(qū)間 (CI)。采用卡方檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn):0.05)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性,若P > 0.05,I2≤50%,采用固定效應(yīng)模型,反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

    結(jié) 果

    1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

    初檢出62 篇相關(guān)文獻(xiàn),通過閱讀標(biāo)題、摘要和全文后,排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)和重復(fù)研究等,最終共有6 篇文獻(xiàn)[4~9]納入研究,共計(jì)1 929 例病人,文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

    2.納入研究的基本特征和質(zhì)量評價(jià)

    納入隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的一般情況見表1。對納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估,其中3 項(xiàng)研究[5,6,8]報(bào)道了隨機(jī)序列的產(chǎn)生,2 項(xiàng)研究[6,8]說明了分配隱藏的具體方法,3 項(xiàng)研究[5,6,8]對研究者和受試者施盲,6 項(xiàng)研究[4~9]的結(jié)局無缺失數(shù)據(jù)或缺失不足以影響干預(yù)的效應(yīng),因此均判斷為低風(fēng)險(xiǎn)(見表2)。

    3.療效分析

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig. 1 Flow diagram of literature screening and results

    表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Baseline characteristics of the included studies

    表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)Table 2 Quality evaluation of the included studies

    (1)疼痛緩解≥30%的病人例數(shù)比較:在納入的研究中,有3 項(xiàng)研究[4,6,8]比較了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 病人疼痛緩解≥30%的例數(shù)(見圖2)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各項(xiàng)研究間沒有顯著異質(zhì)性(P = 0.14, I2= 49%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示,度洛西汀治療組與普瑞巴林治療組之間的疼痛緩解≥30%的病人例數(shù)存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 1.53, 95%CI: 1.23-1.92, P < 0.05)。數(shù)據(jù)顯示,度洛西汀的療效優(yōu)于普瑞巴林。

    (2)疼痛緩解≥50%的病人例數(shù)比較:在納入的研究中,有3 項(xiàng)研究[4,6,8]比較了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 病人疼痛緩解≥50%的例數(shù)(見圖3)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各項(xiàng)研究間沒有顯著異質(zhì)性(P = 0.26, I2= 26%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示,度洛西汀與普瑞巴林兩組之間疼痛緩解≥50%的病人例數(shù)比較結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 1.48, 95% CI: 1.17-1.87, P < 0.05)。數(shù)據(jù)顯示,度洛西汀的療效優(yōu)于普瑞巴林。

    4.安全性分析

    (1)因不良事件停藥率:在納入的研究中,有5 項(xiàng)研究[4~8]報(bào)道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組因不良事件的停藥率(見圖4)。異質(zhì)性結(jié)果顯示,各項(xiàng)研究間存在輕度異質(zhì)性(P = 0.06, I2= 56%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示,度洛西汀與普瑞巴林兩組之間因不良事件停藥率比較結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 1.20, 95% CI: 0.73, 1.98, P = 0.46)。

    (2)不良事件總體發(fā)生率:在納入的研究中,有5 項(xiàng)研究[4,6~9]報(bào)道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組不良事件發(fā)生的例數(shù)。主要的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、頭暈嗜睡、疲勞、失眠、便秘、口干等。異質(zhì)性結(jié)果顯示,各項(xiàng)研究間沒有顯著異質(zhì)性(P = 0.10, I2= 49%),因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,度洛西汀與普瑞巴林兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 1.13, 95% CI: 0.83, 1.53, P = 0.62)。

    (3)惡心嘔吐:比較入選的5 篇文獻(xiàn)[4,6~9],文獻(xiàn)報(bào)道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組惡心嘔吐的發(fā)生率(見圖5)。異質(zhì)性結(jié)果顯示,各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性差異顯著(P = 0.02, I2= 65%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型,Meta 分析結(jié)果顯示,度洛西汀與普瑞巴林兩組之間惡心嘔吐發(fā)生率比較結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 3.82, 95% CI: 1.34, 10.84, P = 0.01)。數(shù)據(jù)顯示,度洛西汀組惡心嘔吐的發(fā)生率高于普瑞巴林。

    圖2 度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥30%的病人例數(shù)比較Fig. 2 Comparison of the number of patients with pain relief ≥30% in duloxetine and pregabalin groups

    圖3 度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥50%的病人例數(shù)比較Fig. 3 Comparison of the number of patients with pain relief ≥50% in duloxetine and pregabalin groups

    圖4 度洛西汀和普瑞巴林組因不良反應(yīng)停藥率的比較Fig. 4 Comparison of the discontinuation rate due to adverse events in duloxetine and pregabalin groups

    圖5 度洛西汀和普瑞巴林組惡心嘔吐發(fā)生率的比較Fig. 5 Comparison of the rate of nausea and vomiting in duloxetine and pregabalin groups

    (4)頭暈嗜睡:比較入選的4 篇文獻(xiàn)[4,6,8,9],文獻(xiàn)報(bào)道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組頭暈嗜睡的發(fā)生率。異質(zhì)性結(jié)果顯示,各項(xiàng)研究間沒有顯著異質(zhì)性(P = 0.19, I2= 37%),故采用固定效應(yīng)模型,Meta 分析結(jié)果顯示,度洛西汀與普瑞巴林兩組之間頭暈嗜睡發(fā)生率比較結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR = 0.81, 95% CI: 0.52, 1.25, P = 0.34)。

    (5)敏感性分析:通過采用不同統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行敏感性分析。在度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥30%和疼痛緩解≥50%的Meta 分析中,將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型后,P 值分別為0.03 和0.01,結(jié)果未發(fā)生顯著變化,說明敏感性低,結(jié)果較為穩(wěn)健可信。在度洛西汀和普瑞巴林組因不良反應(yīng)停藥率、不良事件發(fā)生率、惡心嘔吐和頭暈嗜睡比較的Meta 分析中,改變統(tǒng)計(jì)模型后,P 值分別為0.24、0.45、< 0.00001 和0.86,結(jié)果未發(fā)生顯著變化,同樣說明結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

    討 論

    DPNP 是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一,發(fā)病率呈上升趨勢,嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。目前,F(xiàn)DA 僅批準(zhǔn)度洛西汀和普瑞巴林用于DPNP 的治療,而國家食品藥品監(jiān)督管理局(china food and drug administration, CFDA)尚未批準(zhǔn)這兩種藥物治療DPNP,因此,國內(nèi)度洛西汀和普瑞巴林應(yīng)用于DPNP 的報(bào)道較少。本研究主要探討度洛西汀和普瑞巴林對比的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn),比較兩種藥物的療效和安全性,從而為臨床用藥提供依據(jù)。

    本研究檢索了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),共納入6 篇文獻(xiàn),質(zhì)量評價(jià)均判斷為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Meta 分析結(jié)果顯示,在療效方面,度洛西汀的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于普瑞巴林。從作用機(jī)制上來看,度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。5-羥色胺和去甲腎上腺素能夠通過作用于內(nèi)源性阿片系統(tǒng)提高疼痛的閾值,并能阻止受損神經(jīng)發(fā)出神經(jīng)沖動,從而抑制疼痛[10]。普瑞巴林為鈣離子通道阻滯劑,通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的I 型α2δ 亞基相結(jié)合,減少鈣離子內(nèi)流,從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,進(jìn)而有效控制神經(jīng)性疼痛[11]。本文結(jié)果顯示,度洛西汀治療DPNP 效果優(yōu)于普瑞巴林,提示DPNP 的發(fā)生機(jī)制與中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素水平變化具有更強(qiáng)的相關(guān)性。

    不良反應(yīng)方面,兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率以及因不良反應(yīng)退出率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對不良事件進(jìn)行詳細(xì)分析后發(fā)現(xiàn),兩組常見的不良反應(yīng)均為惡心嘔吐、頭暈嗜睡等。與普瑞巴林組相比,度洛西汀組惡心嘔吐的發(fā)生率更高,提示普瑞巴林的安全性略優(yōu)于度洛西汀。

    本研究的局限性在于,現(xiàn)有關(guān)于度洛西汀對比普瑞巴林治療DPNP 療效與安全性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)較少,能夠納入評價(jià)分析的病例數(shù)相對較少。因此,本研究的結(jié)論值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

    本次研究系統(tǒng)評價(jià)了度洛西汀與普瑞巴林在治療糖尿病周圍神經(jīng)痛方面的療效和安全性。度洛西汀與普瑞巴林均可有效治療DPNP,度洛西汀的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于普瑞巴林,但惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率高于普瑞巴林。因此,應(yīng)根據(jù)病人的治療需求、胃腸道功能等實(shí)際情況,個(gè)體化選擇DPNP 治療用藥。

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