冠狀病毒SARS-CoV-2、SARS-CoV 和MERS-CoV 的傳染動力學分析

梁凱豪，張文峰，張小花，吳卓葵，劉 芹，張超龍，李梓龍

(1. 仲愷農(nóng)業(yè)工程學院計算科學學院 廣州 510225；2. 仲愷農(nóng)業(yè)工程學院自動化學院 廣州 510225；3. 仲愷農(nóng)業(yè)工程學院經(jīng)貿(mào)學院 廣州 510225)

新型冠狀病毒SARS-CoV-2 是一種與SARS-CoV和MERS-CoV 病毒類似的冠狀病毒。SARS 疫情在2002～2003 年對世界多個國家地區(qū)造成嚴重影響。MERS-CoV 病毒于2012 年在沙特出現(xiàn)，疫情主要發(fā)生在中東國家和韓國，其他國家地區(qū)偶有發(fā)生。

SARS 和MERS 的動力學研究已有一些進展。目前對流行病傳染動力學研究的數(shù)學模型主要有確定性模型和隨機模型。文獻[1]得到SARS 的平均潛伏期約為6.4 天，從出現(xiàn)臨床癥狀到入院的平均時間在3～5 天。在病死率方面，60 歲以下的患者的病死率為13.2%，而60 歲以上患者的病死率為43.3%。潛伏期和病死率會影響SARS 的病例變化。文獻[2]研究得出在未采取控制措施的情況下，一個傳染性非典型肺炎病例會感染約2～3 個繼發(fā)病例，采取有力的公共衛(wèi)生措施能降低疫情規(guī)模。文獻[3]對香港SARS 疫情進行分析，發(fā)現(xiàn)SARS 疫情的特征包括單獨的超級傳播事件(SSEs)和持續(xù)的社區(qū)傳播。在疫情初期，平均每個病例產(chǎn)生2.7 次繼發(fā)性感染，其中很大一部分來自醫(yī)院傳播。傳播率在流行期間下降，主要是由于人口接觸率下降和醫(yī)院感染控制得到改善。文獻[4]建立了SARS 流行病的數(shù)學模型，計算出模型參數(shù)，分析了SARS 流行特征，并對疫情發(fā)展進行了預測。文獻[5]利用部分國家、地區(qū)及中國內(nèi)地部分城市的數(shù)據(jù)，通過Logistic 確定型增長模型進行擬合，揭示了各個地區(qū)SARS 傳染力不均勻的現(xiàn)象以及防控措施上的差異。文獻[6]建立了帶有潛伏期及終身免疫的SARS 流行病的SEIR 動力學模型，對模型中的參數(shù)進行了參數(shù)辨識，得到了一個SARS 流行病的控制區(qū)域。文獻[7]建立了帶有潛伏期及終身免疫的SARS 流行病SEIR 模型及參數(shù)辯識系統(tǒng)，論證了該類控制模型的主要數(shù)學性質(zhì)以及系統(tǒng)的流不變性和弱不變性。文獻[8]研究了埃博拉流行病的傳染動力學模型及其參數(shù)辨識問題，構(gòu)建了埃博拉流行病的離散logistic 動力學模型，給出了參數(shù)辨識優(yōu)化問題。文獻[9]研究了多關(guān)系網(wǎng)絡上的流行病傳播動力學問題，提出一種雙關(guān)系網(wǎng)絡模型(工作?朋友關(guān)系網(wǎng))，研究了多關(guān)系對流行病傳播動力學行為的影響和復雜網(wǎng)絡上流行病傳播動力學的爆發(fā)閾值[10]，梳理總結(jié)了SIS 和SIR 模型爆發(fā)閾值的異同。文獻[11]研究了MERS在組織間公共衛(wèi)生應急管理網(wǎng)絡的動態(tài)發(fā)展，繪制了MERS 爆發(fā)期間的溝通和響應網(wǎng)絡模式。文獻[12]研究了2015 年韓國中東呼吸綜合征(MERS)疫情異質(zhì)性傳播動態(tài)的決定因素，利用傳播樹識別超級傳播者，估計不同類型宿主的再生產(chǎn)數(shù)，即單個主病例產(chǎn)生的平均繼發(fā)病例數(shù)。文獻[13]為了識別復雜網(wǎng)絡中的超級傳播者，提出了一種融合指數(shù)?擴展影響相關(guān)中心度，通過提取和綜合傳統(tǒng)中心度指標和擴展影響拓撲特征信息來識別節(jié)點的影響。經(jīng)典的SIR(易感染?恢復)模型描述了感染的傳播過程。人們對流行病的反應影響傳播，因此許多研究也考慮了信息傳播。文獻[14]分析了信息傳播的操作如何影響受感染的個體以及流行病的傳播條件，并基于社區(qū)規(guī)模和個人意識可能對感染率有影響的假設，提出了一個SIR-A(易感?恢復?活動)模型，將感染和信息傳播映射到雙層網(wǎng)絡。文獻[15]使用復雜網(wǎng)絡的演化博弈模型研究了流行病傳播過程，通過假設個人在疾病傳播過程中將自己的收益與相鄰個體的收益進行比較來選擇策略，使用4 種不同的仿真原則來更新策略，分析了違反直覺的現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)不同的仿真原則會影響違反直覺的現(xiàn)象的范圍和嚴重性。文獻[16]通過獨立傳播者參與的流行病SIS(易感?感染?易感)調(diào)查，解釋了在發(fā)生擴散動力學的復雜系統(tǒng)中，通常具有許多潛在關(guān)系可以促進傳染病的傳播過程。文獻[17]研究人類行為和接觸異質(zhì)性對傳染病傳播的影響，在考慮與他人潛在接觸次數(shù)不同的個體的不同恐懼程度基礎上，提出了具有一般反饋機制的基于網(wǎng)絡的SIRS 流行病模型。文獻[18]提出了一種基于復雜網(wǎng)絡中的部分免疫和免疫無效性的新型病毒傳播模型，即易感性?感染性?易感性?恢復性?易感性，并基于均值場理論研究了該模型在統(tǒng)一網(wǎng)絡和無標度網(wǎng)絡中的流行動力學行為。對于復雜網(wǎng)絡中的傳染動力過程，可以從社會人口數(shù)據(jù)中模擬感染傳播過程[19]，此外，關(guān)鍵節(jié)點識別和共同進化傳播機制在流行病傳播的控制中至關(guān)重要[20-21]。文獻[22]基于復雜網(wǎng)絡理論建立了帶有潛伏期的2019-nCoV 流行病SEIR動力學模型，對疫情拐點進行了預測。以上工作從確定性模型、隨機性模型、復雜網(wǎng)絡傳播動力學等方面研究了SARS-CoV 和MERS-CoV 的傳播規(guī)律，但是對于SARS-CoV-2 的傳播研究仍然不夠。

目前，COVID-19 作為一種新型傳染病，其傳播機制尚不明確。雖然，SARS-CoV-2 與SARSCoV 和MERS-CoV 同為冠狀病毒，但是其傳染特性與后兩者有何區(qū)別，仍然有很多問題需要研究。

1 傳播過程建模

1.1 模型假設

對傳染病感染人數(shù)進行研究分析，假設t 時刻的感染人數(shù)為N(t)。在新型冠狀病毒發(fā)生初期，人們對病原體、傳播途徑等方面缺乏充分認識，導致對傳染病的防控不夠重視，在新型冠狀病毒發(fā)生初期感染人數(shù)的增長率可以看做常數(shù) r0。但當感染病例達到一定數(shù)量時，感染人數(shù)的增長率隨著感染人數(shù)N 的增加而減少，增長率函數(shù) r(N)為 N的單調(diào)遞減函數(shù)。簡單起見，不妨假設增長率為感染人數(shù)的線性函數(shù)， r(N)=r0?sN表示人們沒有采取任何措施并且任由病毒隨意傳播的增長率， s為傳染抑制常數(shù)，反映人們所采取的防控措施對傳染病的抑制效果。 s越大，表示人們所采取的防控措施效果越明顯。假設在病毒傳染力和防控措施的共同作用下，感染的最大人數(shù)為Nmax， 即可以得到當N=Nmax時，增長率 r(Nmax)=0。此時，可以得到傳染抑制常數(shù) s=r0/Nmax。

1.2 模型建立

根據(jù)模型假設，在連續(xù)模型下，單位時間 ?t內(nèi)增加的感染者人數(shù) ?N 可以表示為增長率 r(N)與 N的乘積，并且 t0時刻的感染人數(shù)為 N0，因此可以得到感染人數(shù)微分方程的初值問題：

式中，等式第一項 r0N表示在無防控措施情況下傳染病的自然流行趨勢；第二項 ?r0N2/Nmax表示防控措施對傳染病流行產(chǎn)生的效果。在傳染病流行初期，由于缺乏有力的傳染病防控措施，疫情的發(fā)展規(guī)律主要受病毒本身的傳染特性影響，第一項起到主導作用，這時可以認為 ?r0N2/Nmax=0，此時微分方程的解為：

這說明在無人為干預的情況下任病毒隨意傳播，感染者人數(shù)呈多代指數(shù)級增長。在傳染病爆發(fā)期，第二項的作用開始逐漸占據(jù)主導地位，新增發(fā)病人數(shù)逐漸減少并趨向于零，傳染病得到控制。

式(1)是一個可分離變量的微分方程初值問題，可以解得：

2)由 N(t)的二階導數(shù)可以知道，感染者變化率dN/dt 在N=Nmax/2時取得最大值，即感染者人數(shù)達到極限值一半時是加速增長時期。這一點之后，新增感染人數(shù)會逐漸變小，并最終變?yōu)榱?。因此，在N=Nmax/2所對應的時刻可以稱之為新增感染人數(shù)的拐點。

1.3 倍增周期的計算

傳染病所感染的人數(shù)從 N 變化到 2N 的時間跨度稱之為倍增周期。如果在無人為干預的情況下，根據(jù)式(2)，可以得到倍增周期 T0=ln2/r0。倍增周期T0僅依賴于無人為干預的感染人數(shù)增長率 r0。

在采取防護措施等人為因素干預下，倍增周期將不僅僅依賴于增長率 r0。由式(3)可以得到 N(t)的反函數(shù)：

假設 t1時 刻的感染人數(shù)為 N ， t2時刻的感染人數(shù)為 2N，則可以得到倍增周期：

式中，函數(shù) T 是關(guān)于感染人數(shù) N的函數(shù)，且要求Nmax?2N>0，其導數(shù)為：

可知 T為單調(diào)遞增函數(shù)，當 N →0 時， T →T0，而當 N →Nmax/2時 ， T →∞。這說明，當出現(xiàn)拐點時，感染人數(shù)的倍增現(xiàn)象則不再出現(xiàn)。

2 數(shù)據(jù)及數(shù)學方法

本文采用的數(shù)據(jù)均來自世界衛(wèi)生組織(WHO)(http://www.who.int)和國家衛(wèi)生健康委員會官方網(wǎng)站(http://www.nhc.gov.cn/)。國家衛(wèi)生健康委員會自2020 年1 月20 日起公布新型冠狀病毒SARSCoV-2 的確診病例和新增確診病例數(shù)據(jù)，本文選擇SARS-CoV-2 的數(shù)據(jù)起止日期為2020 年1 月20 日?2020 年2 月16 日，選取的地區(qū)分別是湖北(HB)、廣東(GD)、浙江(ZJ)、河南(HN)。SARSCoV 病毒確診病例數(shù)據(jù)選擇的起止日期為2003 年4 月21 日?2003 年6 月30 日，選取的國家地區(qū)分別是全國(Nat)(不包括香港、澳門和臺灣地區(qū))、廣東(GD)、北京(BJ)、香港(HK)。圖1 給出了沙特阿拉伯從2012 年第12 周～2019 年第24 周的每周MERS-CoV 感染人數(shù)的柱狀圖?？梢姡程匕⒗?jīng)歷了4 次明顯的MERS 疫情爆發(fā)，分別是2014 年 第7 周～第23 周、 2015 年 第1 周～第12 周、2015 年第15 周～第26 周、2015 年第28 周～第39 周，這4 個爆發(fā)周期分別記為C#1、C#2、C#3、C#4。選取這4 個周期的MERS 發(fā)生病例進行分析。本文應用1stOpt 軟件進行方程擬合，擬合過程采用Levenberg-Marquardt 優(yōu)化算法。

圖1 沙特阿拉伯的MERS 病例

3 參數(shù)的分析討論

3.1 擬合結(jié)果

利用式(3)的模型對COVID-19、SARS 和MERS在各個地區(qū)發(fā)生的病例數(shù)進行擬合，擬合效果顯著。表1 給出了擬合的結(jié)果，其中相關(guān)系數(shù)是度量所研究變量之間線性相關(guān)的程度，其取值范圍是0～1，越接近1 表示變量之間的相關(guān)程度越高；決定系數(shù)定義為回歸方程中因變量的已解釋離差與總變差的比值，反映回歸方程的因變量變化可靠程度，其取值范圍也是0～1，越接近1 表示方程擬合效果越好。從相關(guān)系數(shù)和決定系數(shù)看，他們的最小值分別是0.982 2 和0.964 7。除了湖北的COVID-19 病例數(shù)外， Nmax與真實病例數(shù)都相當接近，平均相對誤差的絕對值在0.03%以下。湖北的COVID-19 的真實病例數(shù)59 989 例是截至2020年2 月18 日的確診累計病例，目前在湖北的確診新增病例仍然在每日1 000～2 000 例之間，預測疫情結(jié)束之后，湖北的確診累計病例將達7 萬多例。

表1 擬合結(jié)果

對于COVID-19，選取了疫情較為嚴重的4 個省份進行模型擬合，分別是湖北、廣東、浙江、河南。湖北在2020 年2 月13 日統(tǒng)計確診病例時，統(tǒng)計方式發(fā)生改變，將SARS-CoV-2 核酸檢測確診改為臨床確診，導致確診病例出現(xiàn)跳躍性遞增。2 月13 日當天湖北新增確診病例14 840。因此在圖2中，累計病例在2020 年2 月13 日有一個跳躍過程?？傮w來說，4 個省份的模型擬合效果都較好。

SARS 病例在中國各省份發(fā)生的情況與COVID-19不同。截至2020 年2 月18 日，中國內(nèi)地(不包括香港、澳門和臺灣地區(qū))累計發(fā)生COVID-19 共72 436 例，其中湖北59 989 例，湖北的累計病例占據(jù)了中國內(nèi)地病例的絕大部分。2003 年，SARS 在中國多個主要省份均有發(fā)生，疫情較為嚴重的幾個主要省份所發(fā)生的病例數(shù)量之間并沒有明顯的差異。因此，在地區(qū)病例數(shù)上，選取了中國內(nèi)地(不包括香港、澳門和臺灣地區(qū))的病例數(shù)以及廣東、北京、香港這幾個地區(qū)的病例數(shù)。擬合結(jié)果如圖3 所示，擬合效果較好。

圖2 2020 年COVID-19 的真實病例數(shù)和擬合病例數(shù)

圖3 2003 年SARS 的真實病例數(shù)和擬合病例數(shù)

對于MERS，沙特阿拉伯經(jīng)歷了4 次明顯的MERS 疫情爆發(fā)周期。對這4 個周期的MERS 病例的模型擬合如圖4 所示。這4 個周期的平均相對誤差最大的是第2 個周期，為3.07%，總體擬合效果較好。

3.2 增長率和倍增周期

增長率 r0主要反映傳染病自然傳染的能力，它受多個因素的影響，包括病毒本身的傳染性強弱、人口流動情況和民眾的衛(wèi)生素質(zhì)。人口密度雖然也會影響傳染病的傳播，但對傳播的影響并不十分明顯。對于SARS-CoV-2 的增長率 r0，由表1 可知，湖北、廣東、浙江、河南4 個地區(qū)的增長率介于0.2～0.35 之間，平均值為0.286，相互之間的差異并不十分明顯。就SARS-CoV 來說，北京的增長率約為香港的兩倍。這可能與北京的人口基數(shù)較大、人口流動較快有關(guān)。MERS-CoV 病毒在沙特發(fā)生的4 個周期的增長率相差不明顯，平均值為0.106。將3 種冠狀病毒的傳播能力進行比較發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 的增長率明顯比SARS-CoV 和MERS-CoV 的增長率大得多。SARS-CoV-2 的增長率約為SARS-CoV 增長率的兩倍，說明SARSCoV-2 的傳染力比SARS-CoV 要大的多。這就解釋了在中國COVID-19 疫情比2003 年的SARS 疫情病例增長快得多的原因。

圖4 MERS 四個爆發(fā)周期的真實病例數(shù)和擬合病例數(shù)

倍增周期與增長率的倒數(shù)有關(guān)，SARS-CoV和MERS-CoV 的倍增周期相當，都是5～10 天，而SARS-CoV-2 的倍增周期只有2～3 天，與文獻[23]的分析吻合，在指數(shù)增長作用之下，SARSCoV-2 的患病人數(shù)會迅速增加。

3.3 傳染抑制常數(shù)

傳染抑制常數(shù) s 與一些人為干預因素有關(guān)，主要包括將染病者與正常人隔離，將確診病例與疑似病例隔離，民眾對傳染病的重視程度，對疾病流行區(qū)的清潔消毒。這些人為干預措施與疫情發(fā)生后當?shù)卣⑨t(yī)療機構(gòu)所采取的措施有密切關(guān)系，反映政府管理部門和醫(yī)療衛(wèi)生部門對疫情的應急管理能力。原則上來說，疫苗也屬于人為干預因素之一，但是這3 種冠狀病毒目前都沒有疫苗。傳染抑制常數(shù) s越大，則反映所采取的人為干預措施越及時有效，疫情越容易在短時間內(nèi)被控制。反之，則表示疫情越容易失控。

3 種 冠 狀 病 毒SARS-CoV-2、SARS-CoV 和MERS-CoV 的傳染抑制常數(shù)表現(xiàn)出顯著差異，見表1。對于SARS-CoV，全國內(nèi)地、廣東、北京、香港的差異不大，都在一個數(shù)量級1 0?5，廣東和北京相當，約為全國總體情況的兩倍。MERSCoV 的傳染抑制常數(shù)比SARS-CoV 高一個數(shù)量級，為1 0?4，第一至第四周期幾乎是逐漸遞增，這說明沙特在MERS 疫情后續(xù)爆發(fā)周期采取了更強的應急干預措施，阻斷MERS-CoV 病毒傳染。在廣東、浙江、河南，SARS-CoV-2 的傳染抑制常數(shù)與MERS-CoV 同一個數(shù)量級。但是，在湖北，SARS-CoV-2 的傳染抑制常數(shù)為 2.7×10?6，比廣東、浙江和河南低兩個數(shù)量級。這就解釋了COVID-19 在湖北失控的原因。當然，廣東、浙江和河南的傳染抑制常數(shù)比湖北高的多，也得益于湖北所采取的強有力的“封城”措施。2020 年初，廣東、浙江和河南也較早啟動突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應，使得政府管理部門、衛(wèi)生管理部門和民眾都采取了較為積極的應對措施。中國絕大部分省市最后都啟動突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應，要求民眾在家隔離、外出戴口罩，提高個人衛(wèi)生要求。而針對湖北省內(nèi)來說，由于染病者眾多，早期而言，湖北的醫(yī)療機構(gòu)應付不暇，醫(yī)院的病床、設備、藥品、口罩、防護服等物資嚴重不足，導致染病者不能有效隔離，因此導致湖北的傳染抑制常數(shù)顯著偏高。

4 結(jié) 束 語

本文建立了傳染病的動力學數(shù)學模型，分別利用該模型分析了SARS-CoV-2、SARS-CoV 和MERSCoV 的流行特點。傳染病增長率決定了傳染病初期的流行程度，而傳染抑制常數(shù)取決于各地采取的防控措施。3 種冠狀病毒動力學模型的參數(shù)分析合理解析了3 種冠狀病毒傳播的特點以及疫情爆發(fā)過程中各地所采取的措施。SARS-CoV-2 的增長率比SARS-CoV 和MERS-CoV 的增長率大得多，倍增周期約為SARS-CoV 和MERS-CoV 的1/2。在湖北，SARS-CoV-2 的傳染抑制常數(shù)比其他地區(qū)低兩個數(shù)量級，使得湖北地區(qū)的疫情比其他地區(qū)嚴重得多。