洛匹那韋/利托那韋對(duì)新型冠狀病毒肺炎確診及疑似患者心率的影響

姚采平，郭燕華，凌建新，李燕華，邱 飛，2，劉建鋒，2△

（1.湖南醫(yī)藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 懷化 418000； 2.湖南醫(yī)藥學(xué)院·侗醫(yī)藥研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 懷化 418000）

自2019 年12 月新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）疫情暴發(fā)以來，經(jīng)過幾個(gè)月的艱苦抗擊，我國(guó)的疫情防控已初見成效，但疫情仍在全球蔓延。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)健委）、國(guó)家中醫(yī)藥管理局《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]指出，針對(duì)新冠肺炎的抗病毒治療可試用α-干擾素（成人每次500 萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2 mL，每日2 次霧化吸入）、洛匹那韋/利托那韋（克力芝，每粒200 mg/50 mg，每次2 粒，每日2 次，療程不超過10 d）、利巴韋林（建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用，成人用量每次500 mg，每日2 ～3 次，靜脈輸注，療程不超過10 d）、磷酸氯喹（成人用量500 mg，每日2 次，療程不超過10 d）、阿比多爾（成人用量200 mg，每日3 次，療程不超過10 d）。

作為最早被推廣用于新冠肺炎抗病毒治療的藥物，洛匹那韋/利托那韋除了特殊藥物禁忌及部分輕癥患者，入院患者多會(huì)使用此藥。臨床研究表明，洛匹那韋/利托那韋可引起腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)，盡管其被診療方案推薦，但具體療效有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證，且對(duì)其是否存在藥品說明書未提及的不良反應(yīng)也需要重視。雖然此前的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）暴發(fā)時(shí)都有人嘗試使用此藥[2-3]，但關(guān)于患者用藥后心率的變化情況卻少有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究中觀察了新冠肺炎確診及疑似患者應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋后心率的變化情況，旨在為其安全用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖南醫(yī)藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院2020 年1 月15日至2 月13 日10 例因新冠肺炎（含疑似病例）入院患者的臨床資料，排除對(duì)洛匹那韋、利托那韋或其輔料過敏，重度肝功能不全，或正在服用主要依賴于肝藥酶CYP3A 進(jìn)行清除且其血藥濃度過高會(huì)引起嚴(yán)重和/或致命不良事件藥物的患者。10 例患者中，確診7 例，均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[1]，包括危重型1 例，重型5 例，普通型1 例；社區(qū)獲得性肺炎（疑似病例）3 例。男4 例，女6 例；年齡（54.00±15.53）歲 ；入 院 時(shí) ，最 高 體 溫 （37.60±0.78）℃ ，最 低 心 率 （92.30±16.21）次/分 ，收 縮 壓（136.50±19.80）mmHg，舒張壓（79.10±11.68）mmHg；伴發(fā)熱7 例，咳嗽咳痰6 例，高血壓5 例，2 型糖尿病4 例，胸悶、氣促2 例，乏力、納差2 例，嘔吐、腹瀉1 例，鼻塞、眼干、流淚1 例，以及胸痛、銀屑病、膽囊結(jié)石、腎結(jié)石、冠心病、梅毒各1 例。

1.2 方法

所有患者均按照最新診療方案口服洛匹那韋利托那韋片（商品名克力芝，生產(chǎn)企業(yè)為AbbVie Ltd.，規(guī)格為每片200 mg / 50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130693），每次2 片，每日2 次，療程5 ～7 d；注射用重組人干擾素α -1b 50 μg 霧化吸入，每日2 次；注射用胸腺法新皮下注射。具體停藥時(shí)間視病情而定，并給予對(duì)癥治療，包括左氧氟沙星、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、氟康唑、伏立康唑等抗菌治療，糖皮質(zhì)激素治療[甲潑尼龍琥珀酸鈉1 ～2 mg/（kg·d），用藥5 d]，二聯(lián)活菌散調(diào)節(jié)腸道菌群，胰島素控制血糖，根據(jù)需要聯(lián)合連花清瘟顆?？共《局委?，重癥患者需注意維持水電解質(zhì)平衡及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。同時(shí)，根據(jù)病情需要給予有效氧療措施，包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧、經(jīng)鼻高流量氧療、無創(chuàng)及有創(chuàng)機(jī)械通氣。密切患者監(jiān)測(cè)生命體征、指氧飽和度等，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、動(dòng)脈血?dú)夥治?，?fù)查胸部CT 影像學(xué)表現(xiàn)，并行CD4/CD8/CD3細(xì)胞免疫芯片檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者入院時(shí)、用藥第1 ～5 天、停藥第1 ～5 天，以及出院時(shí)靜息狀態(tài)下的心率，每次心率測(cè)3 次，取平均值，比較患者服藥期間心率較前一天的變化。同時(shí)，觀察服藥期間有無腹瀉、惡心、無力或疲勞、頭痛、糞便異常、嘔吐、出疹、失眠和疼痛、肝功能損害、體位性低血壓等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

入院時(shí)，確診患者中1 例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.3 ℃，心率98 次/分；疑似患者中2 例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫及心率分別為39 ℃ 和38.3 ℃ 、100 次/分和81 次/分?？梢?，受體溫影響，入院時(shí)發(fā)熱患者平均心率略高于體溫正常患者。經(jīng)降溫處理，服藥期間，所有患者體溫均正常，可排除體溫變化對(duì)心率的影響?；颊咧委熯^程的心率變化結(jié)果見表1。

表1 患者治療過程的靜息心率變化情況（n=10）

可見，10 例患者入院后靜息心率總體呈下降趨勢(shì)。有6 例患者用藥后最低心率低于60 次/分，其中1 例甚至低至41 次/分；用藥第1 ～5 天，分別有5 例、8 例、8 例、6 例、4 例患者的心率較前一天下降，其中確診患者用藥第2 ～3 天心率總體下降較明顯，疑似患者用藥第2 ～4 天心率總體下降較明顯。停藥后，所有患者心率均呈緩慢上升趨勢(shì)，并逐漸接近出院時(shí)的心率。

用藥過程中，7 例確診患者發(fā)生腹瀉3 例，轉(zhuǎn)氨酶升高4 例；3 例疑似患者發(fā)生腹瀉2 例，頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高各1 例；1 例患者因考慮洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用左氧氟沙星可能使Q-T 間期延長(zhǎng)致心律失常，停用左氧氟沙星。

3 討論

全基因組特征研究顯示，新型冠狀病毒（SARSCoV-2）的基因組與嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒（SARS-CoV）相似度達(dá)80%，且其結(jié)構(gòu)中還包括至少4 個(gè)與獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）相似的結(jié)構(gòu)[4-5]。上述分子生物學(xué)研究結(jié)果提示，可從已在臨床得到廣泛應(yīng)用的抗HIV 藥物中篩選潛在的抗SARS-CoV-2 藥物。對(duì)SARS-CoV 蛋白酶（Mpro）抑制劑候選藥物的篩選研究發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋具有相當(dāng)大的潛力[6-7]。既往的臨床研究也顯示，該藥有較好的抗SARS -CoV 作用[8]。因此，新冠肺炎疫情暴發(fā)后，洛匹那韋/利托那韋也被國(guó)家衛(wèi)健委納入了抗病毒治療方案，但到目前為止其臨床效果尚不明確。作為一種最初用于抗HIV 的藥物，洛匹那韋/利托那韋用于普通肺炎的療效和安全性仍需要進(jìn)一步觀察，尤其要警惕藥品說明書未提及的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，新冠肺炎確診與疑似患者均按診療方案口服洛匹那韋/利托那韋片5 ～7 d，用藥后患者心率均不同程度的下降。盡管個(gè)別患者治療過程中可能因急性心力衰竭等導(dǎo)致心率驟降，但所有患者用藥后出現(xiàn)心率下降的趨勢(shì)是基本明確的，說明洛匹那韋/利托那韋治療病毒性肺炎時(shí)可使患者心率下降（其他不良反應(yīng)中最常見的是腹瀉，其次是轉(zhuǎn)氨酶升高）。

洛匹那韋是一種HIV 蛋白酶抑制劑，可阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。同時(shí)還有研究表明[9-14]，洛匹那韋可抑制Akt 磷酸化，通過Akt 介導(dǎo)的信號(hào)通路發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。洛匹那韋利托那韋片引起心率改變的作用是否與這些信號(hào)通路改變相關(guān)，需要進(jìn)一步研究。因此，對(duì)于接受洛匹那韋利托那韋片治療的患者，治療前應(yīng)加強(qiáng)用藥依從性教育，囑其定期復(fù)診，治療過程中加強(qiáng)心電監(jiān)護(hù)，尤其是重癥患者。同時(shí)，建議患者清淡飲食，注意藥物與食物同服可減輕胃腸道反應(yīng)，并加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，戒煙戒酒，警惕治療過程中出現(xiàn)的心率變化，必要時(shí)給予藥物干預(yù)，以防發(fā)生嚴(yán)重的心律失常。

綜上所述，新冠肺炎確診及疑似患者在接受洛匹那韋/利托那韋治療后均會(huì)出現(xiàn)不同程度的心率下降現(xiàn)象，由于藥品說明書并未提及這一不良反應(yīng)，故用藥時(shí)需加以警惕。本研究樣本數(shù)量小，研究結(jié)果可能存在局限性，且目前洛匹那韋/利托那韋致心率下降的確切機(jī)制尚不清楚，尚需進(jìn)行深入的研究。