“刷新”更年期：從冷凍卵巢到激素療法

李明子

圖/IC

外人一般猜不出鄒怡的年齡。僅看外表，她的眼角和脖頸沒有明顯皺紋，一身白色修身運動服之下透著玲瓏曲線，腰間背部沒有一絲贅肉。

不失眠、不焦慮、沒有肌肉酸痛……一份8頁的健康問卷，鄒怡三兩分鐘就答完了，任何不良癥狀都沒有。與北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科候診區(qū)近九成的育齡患者不同，鄒怡是來看更年期門診的。問卷調(diào)查最后，醫(yī)生例行詢問了一個隱私問題：“夫妻生活怎么樣？”“每兩周至少一次?！编u怡回答。

“你能看出我六十多歲了嗎？”鄒怡邊下樓梯邊說。二十年前，她因陣發(fā)性燥熱、出汗第一次看更年期門診，從那時起便接受了絕經(jīng)相關(guān)激素補充治療（MHT），每年體檢一次。此后除了早年出現(xiàn)過的癥狀，她幾乎沒經(jīng)受更年期的折磨，骨質(zhì)疏松的毛病二十多年沒再犯過。

“不是不重視，而是不知道，很多女性患者其實并不知道失眠、肌肉酸痛、咽喉異物感等癥狀是更年期雌激素下降引起的，更不知道這些病癥可以治療、去哪兒治療?！笔锥坚t(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌診療中心主任阮祥燕對《中國新聞周刊》說，據(jù)估算，目前中國的更年期女性超過2億，超八成受到更年期綜合征困擾，但實際就診率僅有3%左右。

被忽視的更年期

找到更年期門診前，王雅麗已經(jīng)看了十余次神經(jīng)內(nèi)科和中醫(yī)，從49歲至今，絕經(jīng)十年，失眠十年，晚上困得頭疼，但就是無法入睡，像開了一夜燈，睡著也不踏實。但她從來沒把失眠和更年期聯(lián)系到一起。

美國國家健康中心曾于2015年調(diào)查了2800位40～59歲的圍絕經(jīng)期婦女，圍絕經(jīng)期即女性卵巢功能開始減退至絕經(jīng)后1年內(nèi)這段時期，逾25%被調(diào)查者有睡眠障礙，每周至少有4個夜晚難以入睡或容易半夜醒來，超過三成每天睡眠不足7小時。研究顯示，激素水平變化會影響睡眠時長與品質(zhì)。

作為最主要的性腺器官，女性的卵巢同時肩負(fù)著制造卵子與合成雌激素這兩項生理功能，卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量是固定的，進(jìn)入青春期后，女性每個月一般會排出一個成熟的卵泡，以進(jìn)行受精，其余同批陪跑卵泡自動凋亡。此時，子宮內(nèi)膜也會在雌激素作用下變厚，準(zhǔn)備迎接受精卵，如兩周內(nèi)沒有受精卵著床，子宮內(nèi)膜則會因雌激素、孕激素濃度下降而脫落，也就是月經(jīng)來潮。

隨著年齡增長，卵泡不斷減少、耗竭，排卵、月經(jīng)、受孕等功能隨之停止，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)生殖的雌激素不斷減少，同時垂體促性腺激素水平升高，致使掌握著血壓、呼吸、心臟搏動的植物神經(jīng)系統(tǒng)打破原有平衡狀態(tài)，從而導(dǎo)致多種不適，失眠就是其中一個表現(xiàn)。

“還有人因此出現(xiàn)心悸、心臟刺痛等癥狀，但在各項檢查中卻看不到器質(zhì)性心臟病的證據(jù)?！?北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心主任、亞太絕經(jīng)聯(lián)盟主席郁琦解釋說，“更年期的到來是客觀規(guī)律，但50歲前后的女性在家庭和工作中仍是中堅力量，更要關(guān)心愛護(hù)自己，身體出現(xiàn)癥狀，就該及時看醫(yī)生，及時解決，健康地度過更年期。”

王雅麗在一次睡前刷手機時，偶然看到了郁琦的科普講座視頻，感覺像終于抓住了救命稻草，按照“60歲前、絕經(jīng)十年內(nèi)”的治療窗口期計算，王雅麗還有4個月的時間。第二天一早，她下載了醫(yī)院App，下午掛號，預(yù)約到了一周后的門診。檢查、評估、定治療方案，激素補充治療兩周后，終于可以自然入睡了。

郁琦等人曾于2008年用半年時間對全國14家醫(yī)院的更年期門診或婦科內(nèi)分泌門診進(jìn)行調(diào)查，共1641名40～60歲的患者完成問卷，結(jié)果顯示，超過七成的患者有乏力的癥狀，還有64.1%的患者存在不同程度的骨關(guān)節(jié)和肌肉痛。

“我們在北京還做過一個調(diào)查，渾身肌肉酸痛是絕經(jīng)婦女的第一高發(fā)癥狀?！庇翮鶎Α吨袊侣勚芸氛f，雌激素會促進(jìn)鈣的吸收和沉淀，更年期雌激素減少，骨密度下降，骨質(zhì)疏松，骨骼承受力減弱，以致肌肉萎縮，從而出現(xiàn)乏力、酸痛的癥狀?；颊卟磺宄@是更年期癥狀，去醫(yī)院掛號多數(shù)首選骨科。

郁琦還曾接診過一位喉嚨不舒服的患者，她先后在不同醫(yī)院做過9次喉鏡，都沒有找到病因，最后掛號到北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻喉科，大夫一看，把她推薦到了婦科內(nèi)分泌，最后通過補充相關(guān)激素和抗抑郁組合治療緩解了癥狀。

王雅麗的雌、孕激素補充治療已經(jīng)進(jìn)行了兩個月，另一個肉眼可見的改善是皺紋被“抻平”了。治療前，王雅麗總感覺皮膚干燥，好像有小蟲子一拱一拱地爬行，這與換季時皮膚缺水導(dǎo)致的干燥不同，不是擦護(hù)膚品就能改善的，其根源是雌激素水平降低后膠原蛋白合成減少，皮膚變薄了。

新冠疫情發(fā)生前，阮祥燕每周會到社區(qū)醫(yī)院坐診半天，近一半是更年期患者，最讓她吃驚的是大多數(shù)女性在四五十歲絕經(jīng)后便不再有夫妻生活，甚至分房睡，也不知道可以通過治療調(diào)節(jié)。正常的生理和心理需求無法滿足，一些中年家庭因此出現(xiàn)矛盾。

進(jìn)入更年期，在過去就被認(rèn)為是“老年婦女”，不會有、不需要甚至不應(yīng)該有性生活了。但根據(jù)中國人民大學(xué)社會學(xué)教授潘綏銘的調(diào)查，中國55～61歲的老年人中，53%的人每月有一次性生活。美國性學(xué)專家金賽的研究指出，94%的男性和84%的女性過了60歲仍有性行為。

“我經(jīng)常比喻，如果說女性是花，激素就是水?！比钕檠嗯e例說，雌性激素減少帶來的更年期癥狀不單單是潮熱、出汗、脾氣變差，而是從頭到腳、由內(nèi)而外的全方位影響。各種腺體因雌激素水平下降而減少分泌，包括唾液、淚液、胃腸道消化液、陰道分泌物等等，對應(yīng)的表現(xiàn)則是口干、眼干、消化不良，有的患者反復(fù)出現(xiàn)下腹部不舒服、血尿，到婦科檢查后發(fā)現(xiàn)，不是因為感染，而是因雌激素減少、陰道粘膜變薄所致。

出現(xiàn)更年期癥狀后，有很多保持健康的辦法。“控制飲食、運動、戒煙戒酒、開明的生活態(tài)度是基礎(chǔ)的，但最有效的藥物治療手段就是相關(guān)激素補充治療?！庇翮鶎Α吨袊侣勚芸氛f。

最好的“抗衰神器”就是自身原裝的卵巢?？偛吭O(shè)在英國的普羅法姆公司已為9名不滿40歲、希望推遲更年期的女性提供了“卵巢組織冷凍保存”的服務(wù)，將女性卵巢的一部分切除、在低溫環(huán)境保存。等她們進(jìn)入更年期后，再將卵巢組織移植回體內(nèi)，年輕的卵巢仍是移植時的年紀(jì)，繼續(xù)釋放雌激素，保持年輕，公司打出“延緩更年期二十年不是夢”的廣告，每人手術(shù)費在7000英鎊～1.1萬英鎊之間，約合人民幣6 萬元～9.6萬元。

這項上世紀(jì)90年代末研發(fā)出來的技術(shù)原本是為了幫助接受癌癥治療的年輕女性保護(hù)卵巢、保存生殖能力。北京婦產(chǎn)醫(yī)院是目前國內(nèi)唯一被認(rèn)證可以臨床常規(guī)開展“卵巢組織凍存”技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)，“要獲得冷凍資質(zhì)，除了凍存庫，還必須有移植成功的案例，否則凍存越多、破壞就越多?！比钕檠嗾f。

翟欣2016年在北大人民醫(yī)院確診了骨髓增生異常綜合征，接受骨髓移植前要做化療，超大劑量化療會對卵巢造成永久性傷害。她當(dāng)時還沒結(jié)婚，想保留生育能力，在主治大夫的推薦下，通過綠色通道被送至北京婦產(chǎn)醫(yī)院，切除了兩側(cè)卵巢的各1/2進(jìn)行凍存。術(shù)后又回到北大人民醫(yī)院繼續(xù)腫瘤治療。

“目前只要在北京做相關(guān)手術(shù)，患者及主治醫(yī)生和相關(guān)醫(yī)院有卵巢功能的保護(hù)意識、有需要，我們都能配合做到?！比钕檠嘟榻B說，手術(shù)并不復(fù)雜，在腹腔鏡下取出一部分卵巢皮，存放在特殊轉(zhuǎn)移液中，送到卵巢組織凍存庫保存，等需要時再移回體內(nèi)。與并稱為“輔助生殖技術(shù)”的冷凍胚胎、冷凍卵子相比，卵巢組織冷凍的對象可以是各個年齡段女性，不必一定等到育齡，操作簡單、傷害小、適用性廣。一位患有先天性血液疾病的阿聯(lián)酋迪拜女孩在9歲時接受了卵巢組織切除手術(shù)并冷凍，24歲移植回體內(nèi)，并于2016年在英國倫敦誕下一名健康男嬰。

圍絕經(jīng)期即女性卵巢功能開始減退至絕經(jīng)后1年內(nèi)這段時期，有些人會存在睡眠障礙，每周至少有4個夜晚難以入睡或容易半夜醒來、睡眠不足。圖/IC

卵巢組織在凍存庫中可保留約20年的時間，移植回體內(nèi)的存活率高達(dá)95%，若凍存組織較多，可分批移回，一般幾片卵巢皮可維持三五年，等卵排完，再移植幾片?！巴七t絕經(jīng)二十年的說法理論上可行，但卵巢組織冷凍技術(shù)現(xiàn)在在國內(nèi)只用于醫(yī)療需求，暫未開放社會需求?！比钕檠嗾f。

2018年9月，翟欣婚后先移回了幾片卵巢組織，其余卵巢組織片將在接下來的十幾年里陸續(xù)移回，以延長生育期。3個月后月經(jīng)來潮，翟欣臉上的黃褐斑開始淡化，出汗、煩躁等更年期癥狀也逐漸消失，最近幾個月她又開始往婦科內(nèi)分泌門診跑，這次是為備孕而來。

會引發(fā)癌癥嗎？

鄒怡在最初接受激素補充治療時，也擔(dān)心激素會不會致癌，會不會發(fā)胖，會不會像接受了激素治療的SARS患者那樣股骨頭壞死？

此激素非彼激素。人體內(nèi)的激素有上百種，由腺體或器官所產(chǎn)生，像化學(xué)信使一樣穿梭在血液和器官組織中，傳遞特定的訊號。大眾印象中會導(dǎo)致發(fā)胖、股骨頭壞死等副作用的都是腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，其功能包括代謝人體內(nèi)的糖、蛋白質(zhì)和脂肪等物質(zhì)，抗炎，抗過敏等。

“就像其他器官功能衰竭后進(jìn)行外源性補充一樣，甲狀腺不行了，就補充甲狀腺素，胰腺不工作了，就注射胰島素防治糖尿病，卵巢功能衰退后，為維持身體正常運轉(zhuǎn)，就人為補充些雌激素和孕激素，就是這么簡單?！庇翮f。

那雌激素會引發(fā)癌癥嗎？相關(guān)爭論持續(xù)了幾十年，雌激素補充治療的命運也因此一波三折。

如果可以穿越回隋唐至明清的任一朝代，或是中世紀(jì)的歐洲，女性大概率不會經(jīng)歷更年期。當(dāng)時，女性的壽命和卵巢壽命差不多，都只有四十歲左右。最早的雌激素治療絕經(jīng)癥狀案例可以追溯到1893年，法國科學(xué)家波爾多曾用卵巢提取物的注射液治療絕經(jīng)婦女的精神錯亂，直到三十多年后，解剖學(xué)家才發(fā)現(xiàn)，真正起作用的其實是雌激素。

制藥企業(yè)也對生產(chǎn)雌激素產(chǎn)生了興趣，藥品從胎盤提取物到人工合成，成本逐漸降低。1942年，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)“倍美力”用于治療婦女潮紅，這是一種從孕馬尿液中提取的雌激素混合物。但當(dāng)時倍美力的使用僅限于潮熱、盜汗等癥狀特別嚴(yán)重的絕經(jīng)婦女。

真正使雌激素補充治療家喻戶曉的是一本暢銷書。1966年，美國紐約市布魯克林區(qū)的婦產(chǎn)科醫(yī)師羅伯特·威爾遜發(fā)表了《芳齡永駐》，提出女性體內(nèi)雌激素水平會在絕經(jīng)后下降，身材和美貌每況愈下，沒有接受激素補充治療的絕經(jīng)女性將不再是真正的女人，并宣稱“更年期是完全可以預(yù)防”“每個女人都可以選擇永遠(yuǎn)保持女性化”。

當(dāng)時正值第二次美國婦女解放運動，威爾遜宣稱該書對絕經(jīng)治療的觀點實則是一種女性解放之道。藥廠借勢打出廣告，找青春活力的女星代言。沒有女人不怕老，雌激素一時間成為許多中老年婦女的家庭常備保健藥。到1975年，雌激素成為美國第五大常見處方藥，處方量達(dá)2670萬張，僅“倍美力”一種藥物在美國的服用人數(shù)就超過了500萬。

但質(zhì)疑與警告的聲音一直存在。1970年代中期，兩項權(quán)威研究提出雌激素與子宮內(nèi)膜癌存在關(guān)聯(lián)，徹底掀起了“雌激素致癌”的風(fēng)波。到1977年，F(xiàn)DA甚至責(zé)令相關(guān)制藥商在患者說明書上提醒婦女“該藥物存在致癌風(fēng)險”。同年，《女性與性激素危機》以壓倒性優(yōu)勢成為引領(lǐng)新一代女性健康生活的暢銷書，書中陳列了雌激素導(dǎo)致乳腺癌、中風(fēng)、血栓的證據(jù)，并警告女性不要過度使用激素治療更年期相關(guān)癥狀。

很快，醫(yī)學(xué)界自己又破除了“致癌說”。新的研究表明，子宮內(nèi)膜癌病變風(fēng)險增加并不是因為使用了雌激素，而是卵巢功能衰退后孕激素水平下降所致，而補充孕激素還能有效預(yù)防子宮內(nèi)膜癌。到1980年代，雌激素和孕激素的使用量再次回升。

同一時期，大量觀察性和流行病學(xué)研究顯示，絕經(jīng)前女性冠心病發(fā)病率僅為男性的1/10～3/10，而隨著年齡增長，女性冠心病發(fā)病率明顯增加，55～70歲漸達(dá)高峰，以致兩性患者冠心病發(fā)生率趨于一致，提示雌激素缺乏與心血管疾病有關(guān)，激素補充治療或?qū)π呐K有保護(hù)作用。

為驗證這一觀點，美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起了一個名叫美國婦女健康倡議（WHI）的項目，號稱史上規(guī)模最大的隨機雙盲對照前瞻性研究。來自40個臨床中心的1.6萬余名絕經(jīng)后婦女參加了試驗，研究、隨訪13年之久，但因為意外地發(fā)現(xiàn)受試者乳腺癌發(fā)病率增加了26%，該項目最終于2002年5月31日終止試驗。由這一研究引發(fā)的絕經(jīng)相關(guān)激素補充治療利弊之爭延續(xù)至今。

最好的抗衰神器就是自身原裝的卵巢。圖/IC

“之后又經(jīng)過十多年的研究發(fā)現(xiàn)，增加乳腺癌風(fēng)險的是孕激素，單用雌激素反而降低了乳腺癌風(fēng)險，而WHI研究中絕經(jīng)婦女使用安宮黃體酮是合成孕激素，現(xiàn)在改用天然孕激素后，患乳腺癌風(fēng)險已回降到正常水平。”郁琦說。

2017年，美國絕經(jīng)學(xué)會的最新版指南也對用藥時限做出了調(diào)整。原本基于WHI的研究，建議使用激素不超過5年，新版指南改為“MHT治療用15年就要停止的觀點是錯誤的”。

“這相當(dāng)于間接表明，只要沒有禁忌癥出現(xiàn)就可以一直使用?！庇翮忉屨f。他還在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)部做過調(diào)研，婦科內(nèi)分泌醫(yī)生使用絕經(jīng)相關(guān)激素補充治療的比例最高，其次是婦科，而后是其他兄弟科室，越了解其中利弊的人越會選擇使用。

何時開始治療？?

激素補充治療有一個共識，絕經(jīng)后十年內(nèi)、60歲前是治療窗口期，這一理念的形成也源于上述WHI的研究。

當(dāng)時WHI的試驗結(jié)果顯示“激素補充治療沒有達(dá)到預(yù)防心血管疾病的效果”，與大量觀察研究的結(jié)論相反。對此，婦科內(nèi)分泌、流行病與病理解剖學(xué)專家進(jìn)行了多種分層的再分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗人群起始用藥的平均年齡均在65歲及以上，大多已經(jīng)有某種程度的心血管病理性改變，并不支持“檢測預(yù)防作用”的試驗?zāi)康摹?/p>

將研究人群以年齡和絕經(jīng)年限重新分組后，結(jié)論有了新的變化：絕經(jīng)10年之內(nèi)開始接受激素補充治療的女性，冠心病發(fā)生率低于安慰劑組，絕經(jīng)20年以上再開始接受激素治療者則高于安慰劑組，即雌激素只有在絕經(jīng)早期開始補充，才能對心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用，由此形成了“雌激素應(yīng)用窗口期”的說法。

“對于60歲以上的患者，原則上不建議開始補充，但如果患者癥狀很重，又沒有明顯禁忌癥，還是可以個體化分析、處理的?！比钕檠嗯e例說，一位78歲的患者找到她要求激素補充治療，做完全身檢查后評估并無禁忌癥，此前曾接受過激素補充治療，確實可以緩解她潮熱、出汗、失眠、骨質(zhì)疏松、肌肉酸痛的癥狀，就給她開了經(jīng)皮涂抹的藥膏。

1999年，阮祥燕在北京婦產(chǎn)醫(yī)院籌建了全國首家更年期門診。當(dāng)時，阮祥燕回憶說，人們?nèi)绻務(wù)摗澳衬呈歉昶凇?，總帶有幾分貶損的意味，多指這個人脾氣暴躁古怪。為了推廣新的治療理念，院領(lǐng)導(dǎo)在門診開張時邀請了全國和北京婦聯(lián)與人大代表坐鎮(zhèn)。老百姓一時接受不了激素，就先體驗全身檢查，整套進(jìn)口的體檢系統(tǒng)包括防癌檢查、乳腺鉬靶、血生化全項、激素水平測試、骨密度檢測、營養(yǎng)評估等等，根據(jù)檢查結(jié)果評判是否有禁忌癥、能否進(jìn)行激素治療、如何治療，最終給出個性化用藥建議。

當(dāng)時，中華醫(yī)學(xué)會的絕經(jīng)醫(yī)學(xué)組還沒成立，國內(nèi)沒有成文規(guī)范，阮祥燕就帶著科室年輕醫(yī)生一起翻譯英文資料，一邊看診，一邊總結(jié)經(jīng)驗。北婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)部開會時，總會順帶宣傳一下新開張的更年期門診，鼓勵醫(yī)院內(nèi)部先去體驗，熟人效應(yīng)，來看診的更年期患者越來越多。

“現(xiàn)在日常門診中有1/8左右是更年期患者，人數(shù)并不多，但一個明顯的變化是，現(xiàn)在來看更年的人，九成以上會接受激素補充治療?！比钕檠嗷貞?，這一變化也是近五六年才發(fā)生的。

2019年，國家衛(wèi)健委婦幼健康司發(fā)布《中國婦幼健康事業(yè)發(fā)展報告》，鼓勵各級婦幼保健機構(gòu)設(shè)置更年期門診，促進(jìn)更年期保健?？平ㄔO(shè)，對更年期婦女提供健康狀況篩查評估，營養(yǎng)、心理、運動咨詢指導(dǎo)等服務(wù)，以提高更年期婦女的生活質(zhì)量。2018年，全國更年期總門診量達(dá)232萬人次。

疫情前，阮祥燕的科室可謂“人丁興旺”，外地來此進(jìn)修的醫(yī)生同期最多二十幾人，幾乎個個都是帶著“回去籌建門診或科室”的任務(wù)而來。

“絕經(jīng)相關(guān)激素補充治療得到推廣是好事，但也正因激素治療存在的風(fēng)險，更應(yīng)該強調(diào)治療的規(guī)范性，在用藥前必須到正規(guī)醫(yī)院嚴(yán)格進(jìn)行體檢篩查，治療后定期進(jìn)行復(fù)查，聽從醫(yī)囑?！睋?jù)阮祥燕介紹，自北婦產(chǎn)更年期門診成立至今，沒有一例因激素治療導(dǎo)致癌癥的患者。

據(jù)《中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南（2018）》規(guī)定，主要有8類禁忌癥和8類慎用情況。禁忌癥主要包括乳腺癌、性激素依賴性腫瘤、腦膜瘤等，對于近六個月內(nèi)患活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病的患者，也不推薦激素治療。如患有子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、癲癇、哮喘等疾病，必須嚴(yán)格遵照醫(yī)生指導(dǎo)，慎用激素治療。

不同患者的用藥方案也不盡相同，具體用藥種類、服用方法因人而異。“不過，拜爾出品的激素藥克齡蒙下架后，藥品選擇更少了，現(xiàn)在配好方案的藥品只有兩三種。”阮祥燕介紹說，MHT的治療費用并不多，減去醫(yī)保支付，患者每人每月一兩百塊足夠了。

絕經(jīng)是女性開始衰老的自然過程，在中國，絕經(jīng)的平均年齡是49歲，而根據(jù)2018年統(tǒng)計，中國女性平均壽命可達(dá)82～84歲?！搬t(yī)學(xué)的進(jìn)步讓人的壽命不斷延長，如何讓人活得好，也是醫(yī)學(xué)的責(zé)任。”郁琦說，“這就是一個不斷超越自然、回歸自然的過程?！?/p>

（為保護(hù)患者隱私，文中受訪患者均為化名）