血漿脂蛋白磷脂酶A2與腦梗死嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究

錢(qián)小燕 王萬(wàn)華 鮑治誠(chéng) 陸麗蕓 張 蕾 唐 晴 繆桂華 王紅洲 張 炎

江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院，江蘇 昆山 215300

隨著人口進(jìn)入老齡化，腦梗死發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，患者病死率及致殘率高，常合并語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)等功能障礙，給患者家庭帶來(lái)了極大痛苦，并加重了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。作為世界性的健康問(wèn)題，缺血性腦卒中表現(xiàn)各不相同，可以從無(wú)癥狀到嚴(yán)重的殘疾甚至死亡，發(fā)病最初病情的嚴(yán)重程度則強(qiáng)烈預(yù)測(cè)了腦梗死患者的臨床治療結(jié)果[2-3]。

血漿脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎性標(biāo)志物[4]，主要由動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊中的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生[5]，是一種與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的絲氨酸酯酶，約80%的酶可與低密度脂蛋白(LDL)相結(jié)合[6]，低密度脂蛋白在動(dòng)脈壁下膜內(nèi)蓄積后，通過(guò)多種機(jī)制變成氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)，Lp-PLA2專(zhuān)門(mén)水解ox-LDL中的氧化磷脂酰膽堿，產(chǎn)生的促炎產(chǎn)物(氧化的游離脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿)與內(nèi)皮功能障礙和斑塊炎癥有關(guān)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展及其穩(wěn)定性起重要作用[7]。Lp-PLA2具有促動(dòng)脈粥樣硬化特性，在急性腦梗死患者的病理生理過(guò)程中，炎癥反應(yīng)貫穿其整個(gè)病程，影響著疾病的進(jìn)展及預(yù)后[8]。腦梗死患者Lp-PLA2水平升高，可能與腦梗死嚴(yán)重程度有關(guān)[9]。LP-PLA2作為美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，在過(guò)去的幾十年中已廣泛研究了其對(duì)心血管疾病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)[10-12]。Lp-PLA2高的受試者發(fā)生或復(fù)發(fā)血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。但與預(yù)測(cè)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的有力證據(jù)相比，人們對(duì)其與腦卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后間關(guān)聯(lián)的了解有限，根據(jù)其促炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的特性，可以推測(cè)Lp-PLA2的水平與卒中嚴(yán)重程度的關(guān)系遠(yuǎn)大于發(fā)病率。研究顯示，在調(diào)整了潛在混雜因素后，急性冠脈綜合征患者的血清Lp-PLA2水平發(fā)生顯著變化，且Lp-PLA2的升高為急性冠脈綜合征患者的心血管不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。本研究通過(guò)測(cè)定ACI患者的血清Lp-PLA2水平，分析其與腦梗死患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-01—2019-09在江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者207例，男125例，女82例，年齡(68.86±11.41)歲，發(fā)病72 h內(nèi)，腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2018年中國(guó)急性缺血性卒中診治指南[14]。所有患者行頭顱CT或MRI掃描證實(shí)。排除繼發(fā)于腦外傷、心房纖顫、血管炎性、血液病、腫瘤等特殊病因的腦梗死患者。既往無(wú)腦血管病史。所有患者簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1．2病情程度分組采用NIHSS量表評(píng)估腦梗死患者神經(jīng)功能損害程度，將觀察組進(jìn)一步分為3個(gè)亞組：輕度組(NIHSS<4分)79例，中度組(NIHSS 4～15分)78例和重度組(NIHSS≥16分)50例。

1．3預(yù)后情況分組所有患者無(wú)院內(nèi)死亡，出院后采用門(mén)診、電話(huà)隨訪(fǎng)3個(gè)月，末次隨訪(fǎng)時(shí)通過(guò)mRS評(píng)分評(píng)估短期功能預(yù)后，分為預(yù)后良好組(mRS≤2分)124例和預(yù)后不良組(mRS>2分)83例。

1．4檢測(cè)指標(biāo)及方法所有患者經(jīng)治療后均出院，無(wú)院內(nèi)死亡；出院后門(mén)診/電話(huà)隨訪(fǎng)3個(gè)月，無(wú)失訪(fǎng)病例；末次隨訪(fǎng)時(shí)行mRS評(píng)分，分為預(yù)后良好組(mRS≤2分)和預(yù)后不良組(mRS>2分)，分別為124例和83例。

2 結(jié)果

2．1腦梗死嚴(yán)重程度影響因素的單因素分析對(duì)可能影響腦梗死病情嚴(yán)重程度的因素進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死的嚴(yán)重程度與吸煙、年齡、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL有關(guān)(P<0.05)，與性別、飲酒、高血壓史、糖尿病史、HDL無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 腦梗死嚴(yán)重程度影響因素單因素分析Table 1 Single factor analysis of influencing factors of the severity of cerebral infarction

注：#表示經(jīng)過(guò)SK正態(tài)性檢驗(yàn)不服從正態(tài)分布，△表示經(jīng)過(guò)SK正態(tài)性檢驗(yàn)服從正態(tài)分布

2．2多因素分析腦梗死嚴(yán)重程度的相關(guān)因素基于單因素分析結(jié)果，以可能影響腦梗死病情嚴(yán)重程度的相關(guān)因素[吸煙、年齡、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL]作為自變量，進(jìn)行多元有序Logistic回歸分析，Lp-PLA2(OR=1.016，95%CI：1.011～1.021，P<0.01)、LDL(OR=1.574，95%CI：1.137～2.178，P=0.006)、 Hcy(OR=1.044，95%CI：1.008～1.082，P=0.017)、年齡(OR=1.071，95%CI：1.041～1.101，P<0.01)、吸煙(OR=0.256，95%CI：0.139～0.471，P<0.01)為腦梗死嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。以上有序Logistic回歸通過(guò)了平行線(xiàn)檢驗(yàn)，P=0.116>0.05，意味著以上的運(yùn)行結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

2．3影響腦梗死預(yù)后相關(guān)因素分析在影響腦梗死預(yù)后單因素分析中發(fā)現(xiàn)，吸煙、腦梗死病情的嚴(yán)重程度、Lp-PLA2、年齡可能與預(yù)后相關(guān)(P<0.05，表3)，將這些變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，吸煙(OR=0.397，95%CI：0.16～0.984，P=0.046)、腦梗死病情的嚴(yán)重程度(OR=0.04，95%CI：0.009～0.167，P<0.01)、Lp-PLA2(OR=1.03，95%CI：0.986～1.067，P<0.01)為腦梗死患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表2 腦梗死患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)因素的多元有序Logistic回歸分析Table 2 Multiple ordered Logistic regression analysisof factors related to the severity of the disease

表3 影響腦梗死預(yù)后的相關(guān)因素單因素分析Table 3 Single factor analysis of related factors affecting the prognosis of cerebral infarction

注：#表示經(jīng)SK正態(tài)性檢驗(yàn)不服從正態(tài)分布，△表示經(jīng)SK正態(tài)性檢驗(yàn)服從正態(tài)分布

表4 影響腦梗死預(yù)后的相關(guān)因素二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of related factors affecting the prognosis of cerebral infarction

3 討論

Lp-PLA2可以水解血小板活化因子和低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸。二者是促炎介質(zhì)，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起單核細(xì)胞浸潤(rùn)、泡沫細(xì)胞沉積、促進(jìn)粥樣斑塊形成，使粥樣斑塊趨于不穩(wěn)定，增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[8]。盡管大量研究調(diào)查了Lp-PLA2對(duì)卒中發(fā)病率的預(yù)測(cè)價(jià)值，但很少有研究關(guān)注其與臨床嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)聯(lián)。Lp-PLA2與卒中嚴(yán)重程度關(guān)系的機(jī)制尚不完全清楚，其中一個(gè)假設(shè)與炎癥過(guò)程有關(guān)[2，15]。作為促炎酶，腦卒中后高Lp-PLA2可導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，這可能造成更大的傷害[16]。另一個(gè)解釋是高Lp-PLA2被發(fā)現(xiàn)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[17]和斑塊破裂[18]，可能與大動(dòng)脈閉塞有關(guān)。一項(xiàng)467例首發(fā)缺血性腦卒中的研究[9]發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者血清Lp-PLA2水平明顯增高，顯示Lp-PLA2水平能與缺血性腦卒中相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)180名缺血性腦卒中患者、165名出血性腦卒中患者及105名對(duì)照者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，3組Lp-PLA2水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Lp-PLA2診斷缺血性腦卒中ROC曲線(xiàn)下面積為0.905，且Lp-PLA2水平與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(P<0.05)。本研究顯示，Lp-PLA2水平是腦梗死患者病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且為腦梗死患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？紤]Lp-PLA2可能參與了急性腦梗死發(fā)病的病理過(guò)程，或可作為預(yù)測(cè)腦梗死嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

腦梗死是臨床常見(jiàn)重癥疾病，是威脅我國(guó)居民生命健康的主要因素之一，探討影響腦梗死嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)因素具有重要意義[20-21]。ZHOU等[22]研究顯示，Lp-PLA2水平與缺血性腦卒中患者的入院嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。KARA等[23]在102名受試者的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者神經(jīng)損害程度和梗死面積越大，hs-CRP水平和Lp-PLA2活性越高。研究顯示，尿酸、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低是發(fā)生重型腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。KWON等[25]研究顯示，急性腦梗死患者血清Hcy含量明顯高于對(duì)照組，且隨著急性腦梗死患者NIHSS評(píng)分的增加，含量也明顯升高。本研究顯示，腦梗死病情嚴(yán)重程度與吸煙、年齡、Lp-PLA2、Hcy、LP(a)、LDL有關(guān)，多元有序Logistic回歸分析顯示Lp-PLA2、LDL、 Hcy、年齡、吸煙為腦梗死病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。吸煙、腦梗死病情的嚴(yán)重程度、Lp-PLA2、年齡可能與腦梗死患者預(yù)后不良相關(guān)，二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，吸煙、腦梗死病情嚴(yán)重程度、Lp-PLA2為腦梗死預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在校正了其他混雜因素后，LP-PLA2水平仍為腦梗死疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另外，吸煙、年齡、Hcy、LP(a)、LDL水平也與腦梗死嚴(yán)重程度有相關(guān)性，表明血清Lp-PLA2水平高的腦梗死患者氧化應(yīng)激程度重，動(dòng)脈粥樣硬化程度重，可能引起神經(jīng)功能缺損程度更嚴(yán)重。

除傳統(tǒng)的吸煙、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥因素外，血Lp-PLA2水平亦是腦梗死嚴(yán)重程度和不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，或可作為標(biāo)志物可用于快速診斷和預(yù)測(cè)腦梗死嚴(yán)重程度及預(yù)后。然而本研究尚存在一些不足之處，如Lp-PLA2水平和腦梗死復(fù)發(fā)及和患者遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系，雖然本次研究為單中心研究，樣本量偏小，但也在一定程度上闡明了Lp-PLA2水平和腦梗死嚴(yán)重程度及不良預(yù)后的相關(guān)性，為腦梗死的病情判斷提供了一定的理論依據(jù)，但血清Lp-PLA2水平是否與腦梗死患者長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)需進(jìn)一步研究。