HBV/HCV 共感染患者臨床特點(diǎn)分析

王勇，秦波

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶)

0 引言

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是導(dǎo)致全球慢性肝臟疾病的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球約有超過(guò)3.5 億人感染了HBV，而HCV 感染者人數(shù)約為1.7 億[1]。由于相似的傳播途徑，HBV/HCV 共 感 染(hepatitis B and C viruses coinfection)并 不 少 見(jiàn)。HBV/HCV 共感染患者發(fā)生肝硬化和HCC 風(fēng)險(xiǎn)較單感染患者顯著升高[2]。但共感染患者肝臟損害情況及病毒模式頗受爭(zhēng)議。本研究旨在分析HBV/HCV 共感染與單感染患者臨床特征的異同。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用重慶研究院醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)智能平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，限定時(shí)間范圍為2015 年1 月至2019 年12 月。并且排除資料缺失及合并其它肝炎病毒感染的患者。按照診斷依據(jù)共隨機(jī)選取了HBV/HCV 共感染患者100 例，HBV 單感染患者100 例，HCV單感染患者100 例。HBV/HCV 共感染患者的診斷依據(jù)：HBsAg和(或) HBV DNA 載量可檢出且HCV RNA 載量可檢出。HBV單感染患者的診斷依據(jù)：HBsAg 和(或)HBV DNA 載量可檢出且抗-HCV IgG 陰性。HCV 單感染患者的診斷依據(jù)：HCV RNA 載量可檢出。

1.2 數(shù)據(jù)收集

根據(jù)診斷依據(jù)收集患者一般資料、肝功能指標(biāo)及凝血功能指標(biāo)。并根據(jù)公式計(jì)算患者FIB-4 指數(shù)。計(jì)算公式為FIB-4 指數(shù)=Age*AST/(PLT*)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所用數(shù)據(jù)使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。對(duì)符合正態(tài)分布且方差齊性資料組間比較采用t 檢驗(yàn)，對(duì)不符合正態(tài)分布和方差不齊資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)數(shù)資料組間比較采用檢驗(yàn)，對(duì)兩組間的相關(guān)性使用spearman 相關(guān)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的臨床基本資料對(duì)比

HBV/HCV 共感染組與HCV 單感染組相比年齡更小、男性比例更高，而與HBV 單感染組無(wú)差異。三組WBC、Hb 水平無(wú)差異。HBV/HCV 共感染組較單感染組PLT、Alb、PTA，Glb、ALT、AST、TBil、FIB-4 指數(shù)均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 三組患者的血清病毒載量對(duì)比

HBV/HCV 共感染組HBV 病毒載量低于單感染組(P＜0.001)，而HCV 病毒載量與單感染組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.43)。見(jiàn)表2。

2.3 HBV/HCV 共感染組與HBV 單感染組病毒標(biāo)志物對(duì)比

HBV/HCV 共感染組乙肝表面抗原滴度、HBeAg 陽(yáng)性率、HBV DNA 陽(yáng)性率均顯著低于單感染組(P＜0.001，P=0.004，P＜0.001)。兩組HBeAb 陽(yáng)性率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.861)。見(jiàn)表3。

2.4 HBV/HCV 共感染組與HBV 單感染組HBsAg、HBV DNA 的相關(guān)分析

在HBV 單感染組中，HBsAg 水平與HBVDNA 載量之間存在明顯的正相關(guān)性(r=0.758，P＜0.001)。而在HBV/HCV 共感染組中，這種相關(guān)性減弱(r=0.434，P=0.049)。

2.5 HBV/HCV 共 感 染 組HCV RNA 與HBsAg、HBV DNA的相關(guān)分析

在HBV/HCV 共 感 染 組 中HCV RNA 水 平 與HBsAg 和HBVDNA 水平之間均不具有相關(guān)性(r=0.082，P=0.723；r=0.27，P=0.237)。

表1 三組患者基本臨床特征

表2 三組患者的血清病毒載量

表3 HBV/HCV 共感染組與HBV 單感染組病毒標(biāo)志物

3 討論

本研究結(jié)果顯示，HBV/HCV 共感染患者組與HBV 單感染患者年齡相仿，而比HCV 單感染患者年齡較小。其可能原因?yàn)镠BV 感染發(fā)展更快，患者存在較HCV 感染更明顯的肝功能損害的臨床癥狀，使其更易重視身體不適及更早就診。但Li-Bo Yan等[3]的研究發(fā)現(xiàn)HBV/HCV 共感染的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，且多因素回歸分析顯示HBV/HCV 共感染與年齡獨(dú)立相關(guān)。與本研究結(jié)果不符，可能原因?yàn)長(zhǎng)i-Bo Yan 等的研究對(duì)象為全國(guó)28 所大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診的患者，而本研究?jī)H納入了重慶地區(qū)的患者，HBV/HCV 均以輸血為病毒傳播的主要途徑，但是重慶地區(qū)既往吸毒人員比例高于全國(guó)平均水平，故通過(guò)吸毒途徑傳播的HBV/HCV比例更高，這可能是重慶地區(qū)HBV/HCV 共感染患者年齡分布不同于其它地區(qū)的原因。

本研究結(jié)果顯示，HBV/HCV 共感染患者雖然HBV DNA 載量更低，但其ALT、AST、TBil、Glb、FIB-4 指數(shù)水平均顯著增高，且PLT、Alb、PTA 水平顯著下降。這提示共感染患者存在更嚴(yán)重的肝臟損害及肝纖維化表現(xiàn)，此結(jié)論與張寧等[4]的研究結(jié)果相類似。Zarski 等[2]采用Knoell 評(píng)分、肝臟組織學(xué)檢查、肝硬化發(fā)生率等比較HBV/HCV 共感染患者及單感染患者，也發(fā)現(xiàn)共感染患者肝臟損害及肝纖維化表現(xiàn)更嚴(yán)重。原因可能為兩種病毒均發(fā)揮各自的致病作用，導(dǎo)致肝臟損害的積累效應(yīng)，使得共感染患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝臟損害及肝纖維化。但目前研究均為橫斷面研究，缺少連續(xù)肝活檢的縱向研究，以評(píng)估合并感染的受試者的纖維化進(jìn)展速度。

本研究結(jié)果顯示，HBV/HCV 共感染組乙肝表面抗原滴度、HBeAg 陽(yáng)性率、HBV DNA 陽(yáng)性率均顯著低于單感染組，這表明HCV 與HBV 可能存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。并且在本研究中，HBV 單感染組HBsAg 水平與HBV DNA 載量之間存在明顯的正相關(guān)性，而這種相關(guān)性在共感染組中減弱了。并且共感染組中HCV RNA 與HBsAg、HBV DNA 不具有明顯關(guān)聯(lián)。這同樣提示了這種競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。Wiegand SB 等[5]的研究也表明，與接受核苷類似物治療的HBV 單一感染患者相比，HBV/HCV 共感染患者HBsAg 水平較低，且與低復(fù)制型HBsAg 攜帶者相當(dāng)。Schuttler CG 等[6]的研究表明，HCV 的這種抑制作用與其基因型有關(guān)，在基因1 型中該復(fù)制作用更為明顯。多項(xiàng)研究[7-8]表明HCV 核心蛋白是HBV/HCV 共感染患者體內(nèi)HBV DNA 聚合酶活性受到抑制的原因。而Wan-Ting Yang 等[9]對(duì)111 名HBV/HCV 共感染患者及與之在病毒因素和宿主因素匹配的HBV 單感染患者進(jìn)行了10 年的隨訪研究。發(fā)現(xiàn)HCV RNA 水平與HBsAg 水平降低無(wú)關(guān)，僅在ALT 水平較高的HBV/HCV 共感染患者中，HBsAg 水平降低的機(jī)會(huì)會(huì)增加。因此推論HCV 感染導(dǎo)致的肝臟壞死性炎癥，改變了肝臟微環(huán)境，使得機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，可能是共感染患者HBsAg 水平降低甚至清除的原因。在HBV 單感染患者中，HBsAg 的清除通常表示預(yù)后良好。而Wan-Ting Yang 的研究卻提示對(duì)于HBV/HCV共感染患者來(lái)說(shuō)，即使在HBsAg 清除后，其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)依然很大。可能是因?yàn)閏ccDNA 在HBsAg 清除后甚至在血清轉(zhuǎn)化為抗-HBs 后仍然存在于肝臟中，在之后的治療中可能因機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂等因素再次激活HBV，導(dǎo)致急性肝功能損害甚至急性肝功能衰竭。

既往許多病例研究[10-12]均表明HBV/HCV 共感染與肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Benvegnu[10]等人對(duì)290 名肝硬化患者進(jìn)行了前瞻性研究，通過(guò)單變量和多變量分析發(fā)現(xiàn)，HBV/HCV 共感染是發(fā)生肝癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Donato 等[13]為探討HBV/HCV 共感染對(duì)發(fā)生肝癌的影響，進(jìn)行了一項(xiàng)共納入32 項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析。結(jié)果顯示，HBV/HCV 共感染患者發(fā)生肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)度(OR=165)明顯高于單純HBV 感染(OR=22.5)和單純HCV 感染(OR=17.3)。也有研究[14]表明，更高的FIB-4 指數(shù)與肝癌的發(fā)生有關(guān)。本研究對(duì)HBV/HCV 共感染患者及單感染患者均進(jìn)行了FIB-4 指數(shù)計(jì)算，發(fā)現(xiàn)HBV/HCV 共感染患者明顯高于單感染患者，這提示HBV/HCV 共感染患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)高于單感染患者，但本研究并未進(jìn)行縱向研究隨訪各組患者結(jié)局。因此建議HBV/HCV共感染和已知或懷疑肝硬化的患者需更頻繁地進(jìn)行甲胎蛋白和肝臟影像學(xué)檢查。

意大利一項(xiàng)多中心縱向隨訪研究[15]表明，共感染患者的病毒學(xué)模式差異很大，并且會(huì)隨著時(shí)間推移而變化。而且Astrid Marot等[16]的研究表明，在HBV/HCV 共感染患者中那些HCV-RNA 陰性患者與HCV-RNA 陽(yáng)性患者存在同樣的肝纖維化及肝硬化患病率。但本研究?jī)H包含部分病毒學(xué)模式患者，故結(jié)論可能存在一定的偏差。

綜上所述，盡管HBV/HCV 共感染患者表現(xiàn)出低的HBV-DNA載量以及HBsAg 水平，但肝功能損害及肝纖維化程度卻更加明顯，且HCV 可以干擾HBV DNA 的復(fù)制。臨床上對(duì)于該人群需予以早期診斷，并且在開(kāi)始抗病毒治療前需對(duì)共感染患者進(jìn)行詳細(xì)的血清學(xué)和病毒學(xué)評(píng)估，以便及時(shí)采取有效治療措施。本研究對(duì)于了解HBV/HCV 共感染患者的臨床特征有一定的參考價(jià)值，為指定相應(yīng)的防治措施提供了依據(jù)。