慢性心力衰竭相關(guān)認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

張 晶，包 鑫，梁文霞，聶倩文，張正義

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州 730030)

心力衰竭(heart failure, HF)是由于各種心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心排血量不能滿足器官及組織代謝需要的一組復(fù)雜臨床綜合征。認(rèn)知功能障礙(cognitive disorder, CD)泛指各種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能如學(xué)習(xí)和記憶等神經(jīng)行為學(xué)的損害，從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)與CD存在密切關(guān)系，CHF會(huì)導(dǎo)致CD，而CD又會(huì)增加CHF患者反復(fù)住院、癡呆、殘疾、自理能力和生活質(zhì)量下降等風(fēng)險(xiǎn)[1]。有研究證實(shí)，CHF患者的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)越低，其認(rèn)知功能越差[2]。預(yù)防CHF患者相關(guān)CD，改善認(rèn)知狀態(tài)，可有效降低醫(yī)療保健成本，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，提高患者治療方案的依從性，降低與認(rèn)知衰退相關(guān)的病死率，是進(jìn)一步研究的一個(gè)具有重要意義的領(lǐng)域。本文將對(duì)CHF相關(guān)CD的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CHF相關(guān)CD

CHF的CD患病率因研究而異，范圍為30%～89%，這取決于所使用的測(cè)量工具類型和所研究樣本的特征[3]。CHF患者的CD通常是細(xì)微的缺陷，很難用標(biāo)準(zhǔn)的篩查儀器檢測(cè)出來(lái)，在使用神經(jīng)心理學(xué)工具進(jìn)行的研究中表明，CHF患者中可觀察到嚴(yán)重程度不同的認(rèn)知缺陷，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能和心理運(yùn)動(dòng)速度，其下降通常不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙，也不符合癡呆癥的標(biāo)準(zhǔn)，特征是認(rèn)知能力下降超出了預(yù)期的正常年齡水平[4]。其中超過(guò)75%的CHF患者合并輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)，表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行功能、視覺空間功能、記憶力、知覺速度和語(yǔ)言功能的缺陷[5]。來(lái)自系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的最新證據(jù)發(fā)現(xiàn)，CD的存在與CHF患者病死率的升高密切相關(guān)[6]。此外，CHF患者最佳疾病管理的自我保健要求內(nèi)容廣泛，包括每日稱重、液體限制、癥狀監(jiān)測(cè)、低鈉飲食和服藥等，然而大部分CHF患者由于出現(xiàn)記憶力下降和注意力不集中，進(jìn)而影響到患者在提醒用藥、定期復(fù)查、病情監(jiān)測(cè)、識(shí)別CHF癥狀等方面的自我護(hù)理能力，無(wú)法遵循復(fù)雜的藥物治療方案并認(rèn)識(shí)到癥狀惡化常被認(rèn)為是重新入院的原因[7]。

2 CHF相關(guān)CD發(fā)病機(jī)制

2.1缺氧和血腦屏障破壞 CHF和CD病理生理學(xué)仍在研究中，CHF可能通過(guò)各種直接和間接機(jī)制引起認(rèn)知能力下降，主要原因是低度缺氧導(dǎo)致血腦屏障(blood brain barrier, BBB)緊密連接破壞[8]。BBB構(gòu)成神經(jīng)血管單位的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，主要由大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成，緊密連接蛋白(tight junction proteins, TJP)對(duì)其完整性起重要作用[9]。低氧導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)的釋放，HIF-1導(dǎo)致血管內(nèi)皮因子-1(vascular endothelial growth factor 1, VEGF-1)的產(chǎn)生，過(guò)量的VEGF-1使TJP離域和酪氨酸磷酸化增加，通過(guò)破壞緊密連接從而導(dǎo)致BBB通透性增加[10]。此外，CHF氧化損傷可導(dǎo)致大腦中局部細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使淀粉樣蛋白前體蛋白和淀粉樣β蛋白增加，記憶力降低[11]。

2.2腦灌注不足 雖然腦血管具有維持灌注的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，但CHF患者的腦灌注不足超過(guò)了腦血管的調(diào)節(jié)能力。CHF導(dǎo)致腦灌注不足從而造成局部缺血，釋放出血管擴(kuò)張劑如一氧化氮、前列環(huán)素、環(huán)氧合酶以及血管收縮劑如血栓素A2、內(nèi)皮素-1和20-羥基二十碳四烯酸，這些物質(zhì)與阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)[12]。慢性腦灌注不足將減少氧的輸送并降低氧化磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的合成下降，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。神經(jīng)元的正常功能和生存依賴于自噬，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，神經(jīng)元的自噬活動(dòng)減少或受損，無(wú)法消除功能異常的細(xì)胞器，出現(xiàn)高水平的未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致突觸受損，神經(jīng)傳遞受損，認(rèn)知能力下降和癡呆[13]。在CHF患者低灌注壓下可能會(huì)發(fā)生局部灌注不足，慢性低灌注可能導(dǎo)致代謝障礙，腦組織結(jié)構(gòu)減少，最終導(dǎo)致自主神經(jīng)、神經(jīng)心理和控制認(rèn)知的腦功能下降[14]。在CHF的長(zhǎng)期病程中，慢性低灌注可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力加速下降，在失代償性CHF中，臨床上通常觀察到嚴(yán)重的CD和譫妄發(fā)作[15]。

2.3炎性細(xì)胞因子 研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性細(xì)胞因子在CHF中升高[16]。當(dāng)TNF-α異常表達(dá)時(shí)，可影響突觸可塑性及抑制神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)和分支，影響認(rèn)知功能，而IL-6可以上調(diào)β-分泌酶的表達(dá)，導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白生成與沉積異常增加，是導(dǎo)致CD的危險(xiǎn)因素，IL-1對(duì)認(rèn)知過(guò)程有直接影響，海馬中IL-1的異常升高將導(dǎo)致突觸可塑性和記憶力的損害[17]。炎性細(xì)胞因子還可通過(guò)對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體和α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)受體功能的復(fù)雜作用來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)谷氨酸的應(yīng)答，進(jìn)而影響認(rèn)知功能[18]。

2.4低鈉血癥 在CHF患者中觀察到的低鈉血癥是慢性的，慢性低鈉血癥通常無(wú)明顯癥狀，但研究證據(jù)表明，慢性低鈉血癥可能與注意力缺陷、步態(tài)障礙、跌倒風(fēng)險(xiǎn)和認(rèn)知障礙有關(guān)[19]。低鈉血癥可引起線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，這在阿爾茨海默病中也起關(guān)鍵的致病作用，慢性低鈉血癥通過(guò)減少海馬細(xì)胞的ATP產(chǎn)生及通過(guò)降低海馬突觸的長(zhǎng)期增強(qiáng)來(lái)誘導(dǎo)記憶喪失，低鈉血癥也會(huì)增加β-淀粉樣蛋白的敏感性，從而導(dǎo)致CD[20]。慢性低鈉血癥會(huì)使大腦的谷氨酸含量降低約40%，因此慢性低鈉血癥可能會(huì)影響神經(jīng)膠質(zhì)谷氨酸的吸收和谷氨酸的代謝，這表明突觸興奮性神經(jīng)傳遞受到慢性低鈉血癥的影響，可能會(huì)降低慢性低鈉血癥患者的認(rèn)知功能[21]。

2.5心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)會(huì)加劇CHF，繼而減少腦血流量，在CHF患者的認(rèn)知功能下降中起獨(dú)立作用，心房顫動(dòng)可將血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，老年患者因心房顫動(dòng)而引起的CD與微栓塞和腦灌注下降有關(guān)[22]。

2.6營(yíng)養(yǎng)素 較差的營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣與CHF患者的注意力、執(zhí)行功能和記憶力下降有關(guān)，營(yíng)養(yǎng)性生物標(biāo)志物包括貧血、低鈉血癥、低鉀血癥、高血糖癥和低白蛋白血癥等與CD有關(guān)[23]。CHF患者營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)很高，患者通常不遵守飲食建議，攝入過(guò)多的鈉并缺乏重要營(yíng)養(yǎng)素，不良飲食如缺乏水果和蔬菜、高脂肪和鈉的攝入量過(guò)高，常與CHF患者的認(rèn)知功能下降有關(guān)[24]。

3 CHF相關(guān)CD常見篩查方法

3.1簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(standardized mini-mental status examination, SMMSE) SMMSE被用作癡呆癥和阿爾茨海默病更晚期階段的全球篩查工具，SMMSE的評(píng)估不需要特殊培訓(xùn)，醫(yī)護(hù)人員可以在患者床旁或辦公室內(nèi)直接開展，操作簡(jiǎn)便，可在5 min內(nèi)完成。SMMSE總分30分，可以篩查方向、短期記憶、注意力和視覺空間技能。SMMSE識(shí)別中度至重度CD的敏感性和特異性很高，但檢測(cè)MCI的特異性卻很低。因此，SMMSE不是檢測(cè)CHF合并MCI的靈敏工具，且在教育程度低的人群中易出現(xiàn)假陽(yáng)性[25]。

3.2蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment, MoCA) MoCA可評(píng)估8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，包括視覺空間執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶和定向力，最多可得30分并專門設(shè)計(jì)用來(lái)識(shí)別MCI患者。26分以上代表正常的認(rèn)知功能；23～26分代表MCI；17～22分代表中度CD；16分以下表示嚴(yán)重的CD，提示癡呆。通過(guò)將小于12年教育的最終得分加1，可糾正低學(xué)歷問題。使用MoCA工具的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是可以在10分鐘內(nèi)完成測(cè)評(píng)，適用于臨床環(huán)境[26]。使用MoCA能最好地平衡敏感性和復(fù)雜性問題[27]。

3.3畫鐘繪圖測(cè)試(clock drawing test, CDT) CDT要求病人畫出一個(gè)鐘表盤, 并標(biāo)出指定時(shí)間分針與時(shí)針，以此篩查病人執(zhí)行功能。CDT評(píng)分總分為3分，得分<2分為認(rèn)知功能下降，其識(shí)別CD的敏感度和特異度分別為59%和70%，但不能用于CHF患者合并CD的獨(dú)立篩查措施，因?yàn)槠洳荒茉u(píng)估患者語(yǔ)言學(xué)習(xí)和短期記憶功能，建議與SMMSE量表聯(lián)合使用。由于CDT包含于MoCA量表，因此不可與MoCA量表同時(shí)使用[28]。

3.4自動(dòng)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估指標(biāo)(automated neuropsychological assessment metric, ANAM) ANAM是一種計(jì)算機(jī)認(rèn)知評(píng)估軟件，ANAM評(píng)估認(rèn)知范圍包括注意力、處理速度、學(xué)習(xí)能力、記憶力和視覺空間能力，一項(xiàng)多種臨床疾病人群的研究顯示ANAM預(yù)測(cè)MCI的敏感性和特異性分別為81%和89.1%，但ANAM尚未被評(píng)估為CHF患者M(jìn)CI的篩查工具[29]。

綜上所述，雖然SMMSE是CHF合并CD研究中使用最頻繁的篩選工具，但它主要用于嚴(yán)重CD和癡呆癥的篩查，不是檢測(cè)CHF合并MCI的靈敏工具。只有CDT和MoCA量表可評(píng)估執(zhí)行功能，但CDT不涵蓋所有認(rèn)知領(lǐng)域，不推薦CDT作為CHF患者的獨(dú)立篩查措施。ANAM是有前景的篩查儀器，但ANAM仍尚未被評(píng)估為CHF患者M(jìn)CI的篩查工具。MoCA量表有著廣泛的認(rèn)知篩查領(lǐng)域，對(duì)MCI的敏感性高，是國(guó)內(nèi)臨床工作中較為推薦的用于評(píng)估CHF患者CD的簡(jiǎn)易量表。

4 CHF相關(guān)CD影像學(xué)表現(xiàn)

4.1磁共振成像 由于神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性腦異常與CHF患者密切相關(guān)，CHF患者具有更嚴(yán)重的白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity, WMH)，WMH本質(zhì)上是缺血性，繼發(fā)于腦缺血和腦供氧減少以后，與整體認(rèn)知能力下降有關(guān)，可導(dǎo)致CHF患者CD加劇，CHF患者CD的病因可能源于腦灌注不足和隨后的WMH[30]?；加蠧D的CHF患者在注意力和言語(yǔ)記憶領(lǐng)域表現(xiàn)出選擇性認(rèn)知缺陷，伴隨的磁共振成像提示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮可能是CD的結(jié)構(gòu)相關(guān)因素[31]。

4.2經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler, TCD) 研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者的腦血流速度降低，大腦中動(dòng)脈血流減少與磁共振成像上的白質(zhì)病變有關(guān)[32]。TCD實(shí)用且無(wú)創(chuàng)，能可靠地反映腦血流量的變化，但TCD仍假定血流速度與腦血流呈正比，并且超聲動(dòng)脈的面積保持恒定，鑒于在心血管疾病人群中動(dòng)脈粥樣硬化，影響動(dòng)脈直徑，TCD的有效性可能在該人群中下降。未來(lái)的研究應(yīng)直接評(píng)估腦血流量，例如動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)或正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(positron emission tomography, PET)，以闡明腦灌注與CHF認(rèn)知功能之間的關(guān)系[30]。

5 CHF相關(guān)CD治療

5.1藥物治療及外科手術(shù) 接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)治療的CHF患者，隨著藥物劑量的增加和治療時(shí)間的延長(zhǎng)，認(rèn)知能力逐漸得到改善，地高辛對(duì)認(rèn)知的積極影響可能更加復(fù)雜，在使用地高辛治療的患者中認(rèn)知功能的改善可能不僅限于增加心肌收縮力[33]。甲狀腺激素對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程有極其重要的作用，可調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶能力，從而對(duì) CD的治療[34]。對(duì)于心房顫動(dòng)引起的CHF患者相關(guān)CD，需要更加關(guān)注抗凝治療在改善心房顫動(dòng)引發(fā)的認(rèn)知功能損傷中的作用，需要更多研究來(lái)探索抗凝治療改善認(rèn)知功能的作用[35]，以及針對(duì)腦灌注的治療(如射頻消融)和生活方式干預(yù)措施(如運(yùn)動(dòng)計(jì)劃)是否會(huì)改善CHF合并心房顫動(dòng)患者的認(rèn)知結(jié)局[36]，以期找到合適的治療方案，以減輕心房顫動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的不良影響。心臟移植和再同步療法通常伴隨著認(rèn)知功能的改善，這表明與左心室功能相關(guān)的認(rèn)知障礙可能是可逆的，早期發(fā)現(xiàn)和治療左心室功能受損不僅可預(yù)防CHF，還可預(yù)防或延遲認(rèn)知功能減退[37]。

5.2有氧運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知訓(xùn)練的組合 這種聯(lián)合方式干預(yù)對(duì)認(rèn)知功能的療效，與僅進(jìn)行運(yùn)動(dòng)或常規(guī)護(hù)理相比較，在記憶力、執(zhí)行功能、注意力、處理速度和反應(yīng)時(shí)間方面更有優(yōu)勢(shì)，有氧運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知訓(xùn)練相結(jié)合的參與者在3個(gè)月時(shí)言語(yǔ)記憶有顯著改善，在6個(gè)月時(shí)有持續(xù)改善的趨勢(shì)，并且在3個(gè)月時(shí)的6分鐘步行測(cè)試中距離上也有顯著改善[38]。

5.3理療 改善血液循環(huán)的技術(shù)可能改善CHF患者相關(guān)CD，如增強(qiáng)型體外反搏(enhanced external count erpulsation, EECP)，這是由3套充氣壓力袖帶纏在小腿和大腿下部和上部以及臀部組成的一個(gè)系統(tǒng)，可增加靜脈回流，增加心輸出量，從而增加大腦血流灌注，改善CHF患者的認(rèn)知功能[39]。

5.4疾病認(rèn)知指導(dǎo) 疾病認(rèn)知指導(dǎo)內(nèi)容主要包括疾病相關(guān)知識(shí)、生活方式、飲食方式三大方面，形式多以健康講座、家庭訪視、電話回訪、發(fā)放宣傳冊(cè)常見[40]。STC飲食評(píng)估工具是一種簡(jiǎn)化的8項(xiàng)食物頻率檢查工具，檢查報(bào)告中快餐、含糖飲料、小吃和餅干、甜點(diǎn)和糖果、黃油和肉、脂肪的消費(fèi)量較高，表明營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣較差，而水果、蔬菜、豆類、雞肉和魚類的消費(fèi)量高，則表明營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣較好。糾正CHF患者的營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣及營(yíng)養(yǎng)生物標(biāo)志物，有望預(yù)防并改善患者CD[41]。

6 小結(jié)

CHF相關(guān)CD對(duì)于CHF患者臨床預(yù)后具有重要影響，應(yīng)加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)CHF相關(guān)CD的重視及相關(guān)培訓(xùn)，增加CHF患者CD篩查率。目前臨床尚無(wú)防治CHF相關(guān)CD的特定方法，因此進(jìn)一步深入研究并提高對(duì)CHF患者CD的早期識(shí)別和診斷水平，及早制定有針對(duì)性的治療方案，有助于增強(qiáng)患者治療依存性，對(duì)提高患者生存質(zhì)量和延緩癡呆發(fā)生具有重要臨床意義。