新型冠狀病毒的研究進(jìn)展

王 怡，矯雪喬，唐利博，熊麗霞

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2019級； b.瑪麗女王學(xué)院2016級；c.第二臨床醫(yī)學(xué)院2017級； d.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，南昌330006)

2020年2月11日，國際病毒分類委員會(ICTV)聲明，將新型冠狀病毒命名為“SARS-CoV-2”(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)[1]。世衛(wèi)組織突發(fā)事件委員會認(rèn)為，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情是國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。截至4月23日，中國共有84 305例COVID-19確診病例，全球共確診2573467例[2-3]。

冠狀病毒是人類呼吸系統(tǒng)的主要病原體之一，SARS-CoV-2是目前已知的第7種可以感染人的冠狀病毒，其余6種中包括導(dǎo)致重癥急性呼吸綜合征(SARS)的SARS-CoV和導(dǎo)致中東呼吸系統(tǒng)綜合征(MERS)的MERS-CoV，兩者都被定性為對公眾健康構(gòu)成巨大威脅的病毒[4]。在冠狀病毒的結(jié)構(gòu)元件中，有由S1和S2兩個(gè)亞基組成的刺突(S)蛋白，S蛋白的同型三聚體組成病毒表面的尖峰，引導(dǎo)與宿主受體的連接[5]。值得注意的是，SARS-CoV-2與SARS-CoV都是通過與人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體結(jié)合而感染細(xì)胞[6]。SARS-CoV-2可以通過呼吸道飛沫或密切接觸在人與人之間傳播，同時(shí)，在相對封閉的環(huán)境下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能[7]。最近的研究[8]表明，亞臨床患者不僅可以有效傳播病毒，而且即使從急性疾病中恢復(fù)后，患者也可以散播大量病毒并感染其他人。提醒人們需要采取積極嚴(yán)密的防護(hù)措施(例如N95口罩，護(hù)目鏡和防護(hù)服等)，避免社區(qū)感染及院感，從而確保普通群眾以及醫(yī)護(hù)人員在這次SARS-CoV-2爆發(fā)以及未來可能發(fā)生的二次爆發(fā)期間的安全[9]。本文從SARS-CoV-2的病原學(xué)、流行病學(xué)以及臨床特征三方面進(jìn)行簡要分析，以便對現(xiàn)行狀況下的COVID-19疫情的進(jìn)展和防控有更加清晰的認(rèn)識。

1 病原學(xué)

1.1 SARS-CoV-2的侵襲與復(fù)制

冠狀病毒能夠快速突變和重組，是有包膜的單股正鏈RNA病毒，分為α-冠狀病毒和β-冠狀病毒，它們都具有蝙蝠的基因來源，主要存在于哺乳動物中，例如蝙蝠、嚙齒動物和人類等。冠狀病毒進(jìn)入易感細(xì)胞是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要配體-受體結(jié)合和S蛋白的蛋白水解共同作用，以促進(jìn)病毒-細(xì)胞融合。冠狀病毒表面有S蛋白，由S1和S2兩個(gè)亞基組成。S1亞基由一個(gè)受體結(jié)構(gòu)域RBD組成，通過結(jié)合宿主受體使病毒感染宿主細(xì)胞。而S2亞基則介導(dǎo)病毒和宿主細(xì)胞膜之間的融合，位于緊接融合肽上游的S2’位點(diǎn)的宿主蛋白酶進(jìn)一步裂解S蛋白，從而激活膜蛋白，促使病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞[5]。

SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科β-冠狀病毒屬，是有包膜的單股正鏈RNA病毒，可通過S蛋白RBD結(jié)構(gòu)域與人體細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合而感染細(xì)胞，引起一系列病理改變。當(dāng)未感染者吸入感染者所排出帶有SARS-CoV-2的分泌物時(shí)，該病毒就進(jìn)入未感染者的鼻腔和咽喉，該處細(xì)胞表面有大量ACE2受體，SARS-CoV-2通過S蛋白與該受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞并進(jìn)行RNA基因組復(fù)制，形成長鏈多聚蛋白，而后通過SARS-CoV-2的非結(jié)構(gòu)性蛋白酶進(jìn)行解離。因此，SRAS-CoV-2能夠以少量的核苷酸編碼最大數(shù)量的基因[10]。隨著病毒的大量復(fù)制，感染者可散播大量病毒，尤其是在被感染的第一周左右。在此階段，如果機(jī)體的免疫系統(tǒng)無法抵抗SARS-CoV-2的侵襲，則病毒會沿著氣管行進(jìn)，攻擊肺部，進(jìn)而誘發(fā)多系統(tǒng)衰竭[11]。這個(gè)過程可概述為：S蛋白通過與ACE2受體結(jié)合介導(dǎo)SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞，激活炎癥、免疫反應(yīng)，對宿主細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害，引發(fā)肺損傷甚至肺衰竭，S蛋白作為抗體的主要靶點(diǎn)，為SARS-CoV-2疫苗以及靶向藥物的研發(fā)提供了可行的研究方向[6]。

SARS-CoV-2在感染后會在體內(nèi)進(jìn)化，這可能會影響其毒力、傳染性和可傳播性，盡管宿主內(nèi)變體如何在人群中傳播尚不清楚，但有研究[12]對SARS-CoV-2患者的支氣管肺泡灌洗液樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)宿主內(nèi)變體的數(shù)量在0～51之間，中位數(shù)為4，提示SARS-CoV-2的進(jìn)化速率很高；SARS-CoV-2在宿主體內(nèi)的變異和在人群中的變異都比較高頻，但是不同患者，體內(nèi)病毒的變異率不同，且與患者發(fā)病的先后、癥狀的嚴(yán)重程度以及年齡無關(guān)，在宿主體內(nèi)產(chǎn)生的變異型SARS-CoV-2似乎并未繼續(xù)傳染別人，SARS-CoV-2也沒有導(dǎo)致宿主體內(nèi)特定的菌群失衡或者改變。由于缺乏聚合酶的校對活性，RNA病毒突變率高，導(dǎo)致RNA病毒容易產(chǎn)生對藥物的抗藥性，并且機(jī)體無法對其進(jìn)行免疫監(jiān)視。高突變率也會導(dǎo)致RNA病毒中宿主內(nèi)變體的水平較高，SARS-CoV-2患者中宿主內(nèi)變體的發(fā)生率與埃博拉病毒研究報(bào)告(134個(gè)樣本中655個(gè)頻率≥5%的變體)中的結(jié)果類似，表明SARS-CoV-2的突變率也與埃博拉病毒相當(dāng)[13]。在外切核糖核酸酶(ExoN)中提供SARS-CoV和SARS-CoV-2的校對活性，注意到ExoN基因中的所有3個(gè)關(guān)鍵基序在SARS-CoV和SARS-CoV-2之間是相同的，在這些基序中均未檢測到多態(tài)性或宿主內(nèi)變異，表明該基因是高度保守的，有可能作為抗病毒治療的潛在靶點(diǎn)[12]。

1.2 SARS-CoV-2的理化特性

SARS-CoV-2呈球形或橢圓形，直徑為60～140 nm，具有多形性[14]。對SARS-CoV-2的理化特性目前尚未完全明確，根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[15]，SARS-CoV-2對紫外線和熱敏感，56 ℃條件下90 min或75 ℃ 30 min可滅活，對含氯消毒劑、乙醚、75%乙醇、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑敏感，對氯己定不敏感。

2 流行病學(xué)

鐘南山等[16]在1099例COVID-19患者的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，71.8%的患者接觸過來自疫區(qū)的人，僅僅只有1.18%的患者有接觸野生動物史，證明SARS-CoV-2感染可在人際間傳播。根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[15]，SARS-CoV-2的傳染源主要是SARS-CoV-2患者，但感染患者潛伏期和無癥狀感染者也具有一定的傳染性。主要傳播途徑為呼吸道傳播，通過患者咳嗽、大聲說話、打噴嚏時(shí)飛沫直接在人與人之間傳播；亦可通過密切接觸傳播，如通過被污染的手接觸口鼻部或眼結(jié)膜。同時(shí)，在相對封閉的環(huán)境中長時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。激光實(shí)驗(yàn)研究[17]發(fā)現(xiàn)，呼吸和交談會產(chǎn)生更小的微粒(稱為氣溶膠微粒),而“超級傳播”的患者產(chǎn)生的氣溶膠微粒比其他患者多，這些微粒的直徑以微米為單位，微粒太小而無法在重力作用下沉降，被氣流攜帶，進(jìn)而擴(kuò)散且隨空氣湍流分散。最近的一項(xiàng)研究[18]表明，實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)的含有SARS-CoV-2的氣霧劑在組織培養(yǎng)試驗(yàn)中仍具有傳染性，并且在3 h的觀察期內(nèi)感染性僅略有降低。因此，在封閉空間或通風(fēng)不良的情況下，即使與感染者保持相當(dāng)遠(yuǎn)的距離，感染者所產(chǎn)生的氣溶膠也可能構(gòu)成吸入威脅。提示當(dāng)有感染者可能在附近時(shí)，應(yīng)做好防護(hù)，并將感染者曾停留的封閉空間進(jìn)行足夠的通風(fēng)和消毒工作。另外，在糞便及尿中可分離到SARS-CoV-2，應(yīng)注意糞便及尿?qū)Νh(huán)境污染造成氣溶膠或接觸傳播[19]。SARS-CoV-2病毒人群普遍易感，老年人和患有基礎(chǔ)疾病者感染后病情較重，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病，但病情多較輕。如若確診為COVID-19患者，應(yīng)立即隔離治療，并隔離觀察其近期密切接觸者。

有學(xué)者[20]分析181例確診COVID-19患者的臨床資料，以評估SARS-CoV-2的潛伏期，結(jié)果表明中位潛伏期估計(jì)為5.1 d(95%CI，4.5～5.8 d)，占97.5%癥狀將在感染后的11.5 d內(nèi)(CI為8.2～15.6 d)出現(xiàn)，這些估計(jì)值提示，在保守的假設(shè)下，每10 000例病例中有101例(第99個(gè)百分位數(shù)，482)在經(jīng)過14 d的主動監(jiān)測或隔離監(jiān)測后會出現(xiàn)癥狀，與美國疾病控制與預(yù)防中心[21]建議的當(dāng)前主動監(jiān)測期(14 d)一致。但作者選取的病例可能代表住院患者和其他嚴(yán)重癥狀的患者，其潛伏期可能與輕度或亞臨床感染者的潛伏期不同，對于無癥狀感染者的潛伏期可能不適用。

3 臨床特征

3.1 臨床表現(xiàn)

COVID-19的臨床癥狀以發(fā)熱、乏力、干咳等下呼吸道癥狀為主，其中，多數(shù)發(fā)熱患者表現(xiàn)為高熱(>38℃)，少數(shù)患者為低熱(>37.3℃)。有少數(shù)患者出現(xiàn)鼻塞、流涕、咽痛、頭暈、頭痛、腹瀉等癥狀，另有少數(shù)患者無任何明顯癥狀。重癥患者發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的酸中毒和凝血功能障礙等。重癥及危重癥患者在病程中可表現(xiàn)為中低熱甚至無熱，輕型患者僅表現(xiàn)為乏力、低熱，無肺炎表現(xiàn)[22]。

3.2 受累器官

3.2.1 肺

當(dāng)感染者排出帶有SARS-CoV-2的飛沫而未感染者將其吸入時(shí)，SARS-CoV-2進(jìn)入未感染者的鼻腔和咽喉，SARS-CoV-2通過ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞，開始大量自我復(fù)制繼而入侵新的細(xì)胞。如機(jī)體的免疫系統(tǒng)在初始階段無法消除SARS-CoV-2，則SARS-CoV-2會沿著氣管行進(jìn)，到達(dá)肺部，由于肺泡細(xì)胞表面同樣富含ACE2受體，SARS-CoV-2能夠借此侵入肺泡細(xì)胞并大量繁殖。肺泡作為血氧交換的重要場所，通常情況下氧氣穿過肺泡進(jìn)入毛細(xì)血管，然后被運(yùn)輸?shù)缴眢w的其他部位。當(dāng)肺部被感染SARS-CoV-2時(shí)，免疫系統(tǒng)在與SARS-CoV-2交戰(zhàn)時(shí)會破壞正常血氧交換，免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞釋放出趨化因子，并召喚出更多的免疫細(xì)胞來靶向殺死被病毒感染的細(xì)胞，從而在肺泡部位產(chǎn)生大量的膿液和死亡細(xì)胞，因此機(jī)體出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀:咳嗽、發(fā)熱、快而淺呼吸[19]。

3.2.2 胃腸道

由于胃、十二指腸以及直腸中腺上皮細(xì)胞表面富集ACE2受體，SARS-CoV-2得以入侵胃腸道腺上皮細(xì)胞并大量復(fù)制，使患者出現(xiàn)腹瀉等胃腸道癥狀。且有研究已從SARS-CoV-2患者的糞便分離出SARS-CoV-2，證實(shí)SARS-CoV-2不僅能夠侵襲胃腸道細(xì)胞引發(fā)相關(guān)癥狀，且存在糞口傳播途徑[19]。

3.2.3 肝膽

有研究[19]認(rèn)為，由于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴免疫過度反應(yīng)，重癥COVID-19患者多并發(fā)肝臟損害，但輕癥患者合并肝臟損害的原因和機(jī)制尚不清楚。雖然膽管細(xì)胞表面有大量ACE2受體，但未見大量SARS-CoV-2侵襲和增殖，原因尚不清楚。

3.2.4 腦

ACE2作為SARS-CoV-2的功能受體，存在于神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌。在嚴(yán)重感染者中，神經(jīng)系統(tǒng)受累較嚴(yán)重，包括急性腦血管疾病，意識障礙和骨骼肌損傷，導(dǎo)致臨床狀況惡化，加速患者死亡。COVID-19患者的尸檢結(jié)果表明，患者有腦組織充血、水腫以及部分神經(jīng)元變性,并且發(fā)現(xiàn)這些患者的腦脊液和腦組織中有SARS-CoV核酸[23]。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是COVID-19患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要形式。

3.2.5 心臟以及血管

臨床上觀察到COVID-19患者有心臟以及血管損傷的并發(fā)癥狀。有研究[19]推測，心臟與血管富含有ACE2受體，從而造成SASR-CoV-2對心臟和血管內(nèi)壁的直接攻擊。此外，肺部病因所導(dǎo)致的缺氧和細(xì)胞因子風(fēng)暴免疫過度反應(yīng)是否能導(dǎo)致心血管損傷尚待考究。

3.2.6 腎臟

腎臟富含ACE2受體而被作為SARS-CoV-2侵襲的直接靶點(diǎn)，進(jìn)而造成腎臟功能受損，除此之外，治療過程中呼吸機(jī)的應(yīng)用、抗病毒藥物的使用以及細(xì)胞因子風(fēng)暴所造成的腎臟血流量減少都有可能成為腎臟受損的原因，此類因素仍有待進(jìn)一步的研究[19]。

3.3 臨床檢測

COVID-19患者臨床檢測常表現(xiàn)為白細(xì)胞正?；驕p少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、C反應(yīng)蛋白及血沉升高，肝酶、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶和肌酶升高。特異性表現(xiàn)為SARS-CoV-2核酸檢測陽性，肺部CT顯示散在、多發(fā)或廣泛磨玻璃樣間質(zhì)改變。然而，病毒核酸檢測的準(zhǔn)確性尚存疑問，有病例核酸檢測陰性而肺部CT顯示磨玻璃樣間質(zhì)改變，或連續(xù)2次核酸檢測陰性但第3次為陽性的病例。目前，疑似病例篩查采用實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測病毒核酸、血清特異性抗體IgM和IgG測定和病毒基因測序并聯(lián)實(shí)驗(yàn)，只要其中有一項(xiàng)符合即確診為COVID-19患者[24]。若出現(xiàn)疑似癥狀，應(yīng)立即戴口罩到附近社區(qū)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)進(jìn)行篩查，若有1項(xiàng)流行病史和2項(xiàng)及以上臨床表現(xiàn)，即可診斷為疑似病例[25]。疑似病例者需盡快進(jìn)行核酸檢測、血清抗體測定和肺部CT進(jìn)行確診。

COVID-19患者依據(jù)癥狀不同分為輕型、普通型、重型和危重型。輕型患者臨床癥狀輕微，CT未見肺炎表現(xiàn)。普通型患者具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。若患者出現(xiàn)以下五項(xiàng)中任意一項(xiàng)，則被認(rèn)定為重型患者：氣促，RR≥30 次·min-1；靜息狀態(tài)下，指血氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)明顯進(jìn)展。若患者出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣或休克或合并其他器官功能衰竭，則被診斷為危重型患者[15]。

3.4 臨床治療

治療方案應(yīng)遵循“四抗二平衡”的原則，即抗病毒、抗休克、抗低氧血癥、抗繼發(fā)感染、維持水電解質(zhì)平衡、維持微生態(tài)平衡[26]。目前，臨床治療尚無特效藥物及疫苗，現(xiàn)多運(yùn)用廣譜抗病毒藥物輔以傳統(tǒng)的中藥等進(jìn)行治療[27]，但最新研究[26]表明，將康復(fù)者恢復(fù)期血漿運(yùn)用于危重癥患者有一定的臨床效果，同時(shí)針對SARS-CoV-2的特效藥物和疫苗的研發(fā)工作仍在快速有序的進(jìn)行中?？傮w來說，除老年人以及有慢性基礎(chǔ)病患的患者預(yù)后較差以外，多數(shù)患者的預(yù)后較好[11]。目前，SARS-CoV-2尚無特效治療藥物，臨床主要用于治療的藥物如下。

3.4.1 廣譜抗病毒藥物

干擾素α由白細(xì)胞產(chǎn)生，在病毒復(fù)制的不同階段均能產(chǎn)生抗病毒作用。干擾素α對SRAS-CoV、MERS-CoV感染具有抗病毒作用[28]，因SARS-CoV-2的基因序列與SRAS-CoV相似度達(dá)75%～80%[23]，因此SARS-CoV-2的治療中也應(yīng)用了干擾素α霧化吸入，推薦指數(shù)為低級別。阿比多爾是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物，用于治療甲型、乙型流感病毒引起的呼吸道感染，阿比多爾可促進(jìn)干擾素α 合成，進(jìn)而預(yù)防病毒侵襲。經(jīng)過體外實(shí)驗(yàn)[29]證明，阿比多爾在較低濃度時(shí)，可有效抑制SARS-CoV-2。

3.4.2 潛在抗SARS-CoV-2的藥物

目前，臨床用于治療COVID-19的抗病毒藥物主要有洛匹那韋/利托那韋合劑、氯喹以及瑞德西韋。洛匹那韋/利托那韋合劑是治療艾滋病病毒感染的藥物。洛匹那韋/利托那韋合劑能降低急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率和病死率，而且能夠抑制SRAS-CoV的增殖[12]。氯喹主要用于治療瘧疾，同時(shí)也有抗阿米巴原蟲的作用，近期武漢病毒研究所進(jìn)行體外試驗(yàn)，證明氯喹有潛在的廣譜抗病毒作用[30]。利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，主要用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及和干擾素α聯(lián)用治療丙肝，有研究[31]證明，利巴韋林可以抑制人體細(xì)胞株感染SARS-CoV-2。瑞德西韋對廣譜冠狀病毒具有抗病毒作用，HOLSHUE等[32]在2020年3月5日報(bào)道，對1例有高膽固醇血癥病史的COVID-19患者(男性，32歲)予瑞德西韋治療，其臨床癥狀得到明顯改善，但該藥對埃博拉病毒只進(jìn)行了Ⅱ期試驗(yàn)，因此對SARS-CoV-2療效有待進(jìn)一步觀察。美國最新COVID-19指南[33]指出，應(yīng)用羥氯喹、瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋合劑等抗病毒藥物，有潛在毒性，沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)推薦使用。

3.4.3 抗生素治療

COVID-19患者體內(nèi)并未出現(xiàn)特定菌群失衡或改變，因此慎用抗菌藥物，避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，尤其是廣譜抗菌藥物的聯(lián)合使用。

3.4.4 傳統(tǒng)中藥治療

中醫(yī)認(rèn)為COVID-19屬于疫病，病位在肺，主張以表里雙解、汗和清下四法聯(lián)用為主[18]。目前應(yīng)用的抗病毒中藥多清熱解毒類，性味多苦寒，歸肝肺經(jīng)。當(dāng)疑似患者處于醫(yī)學(xué)觀察期內(nèi)，如有乏力伴胃腸不適，可服用藿香正氣膠囊(丸、水、口服液)；如有乏力伴發(fā)熱癥狀，可服用金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)進(jìn)行治療。

3.4.5 恢復(fù)期血漿治療

由于康復(fù)者恢復(fù)期血漿內(nèi)含有SARS-CoV-2的特異性抗體，可中和患者體內(nèi)的病毒，主要適用于病情進(jìn)展較快的重型危重型患者的治療。SHEN等[34]對5例合并急性呼吸窘迫綜合征的危重型患者在入院后10～22 d予400 mL恢復(fù)期血漿治療，同時(shí)接受抗病毒和類固醇治療，患者癥狀均有改善，未見不良反應(yīng)。另，DUAN等[35]對10例重癥患者在癥狀出現(xiàn)后10～20 d注射200 mL恢復(fù)期血漿，同時(shí)接受抗病毒治療，其中6例患者還接受類固醇治療，結(jié)果顯示患者癥狀均得到改善，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)；然而，目前尚無有效標(biāo)準(zhǔn)評定恢復(fù)期血漿中的有效抗體含量，因此采集血漿的合格率值得注意。美國最新COVID-19指南[33]提出，目前尚無足夠的數(shù)據(jù)推薦使用康復(fù)者血漿治療，且理論上而言，恢復(fù)期血漿治療存在抗體依賴性感染增強(qiáng)和輸血相關(guān)性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦使用血漿治療。

3.4.6 激素治療

雖然糖皮質(zhì)激素能夠抑制肺部炎癥，但其能夠通過多種方式影響病毒感染機(jī)制，在SARS和MERS治療中，糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致病毒延遲清除[36-37]；在流感肺炎治療中，糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致預(yù)后不良，包括繼發(fā)性細(xì)菌感染和死亡[38]。ZHOU等[39]報(bào)道，15例確診COVID-19的危重癥患者接受每日400 mg氫化可的松，平均9.5 d的糖皮質(zhì)激素治療，其中7例死亡，病死率為46.7%，與未接受糖皮質(zhì)激素治療的危重型MERS患者校正后顯示病死率相近，提示糖皮質(zhì)激素有可能不會增加危重癥患者病死率。但由于樣本量太少以及相關(guān)數(shù)據(jù)的缺乏，尚無法判定糖皮質(zhì)激素對危重型COVID-19的療效。美國最新COVID-19指南[33]提出，對于輕癥及無急性呼吸窘迫綜合征的重癥患者，不推薦使用糖皮質(zhì)激素；而對于合并難治性休克的危重癥患者，可酌情使用低劑量皮質(zhì)類固醇療法以逆轉(zhuǎn)休克?？偟膩碚f，除了已經(jīng)氣管插管、機(jī)械通氣的COVID-19重癥及危重癥患者，其他患者不推薦使用糖皮質(zhì)激素治療。

褪黑素由于其抗炎、抗氧化和免疫增強(qiáng)的作用，被認(rèn)為有間接抗病毒的效果。在呼吸道合胞體病毒模型中，褪黑素可抑制急性肺氧化損傷，促炎性細(xì)胞因子釋放以及炎性細(xì)胞的聚集，提示褪黑素對COVID-19的治療可能具有一定的潛力[40]。

4 SARS-CoV-2與MERS-CoV、SARS-CoV的比較

SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組相似性為75%～80%，與MERS-CoV的相似性為50%，與蝙蝠冠狀病毒的相似性是96%[27]。對SARS-CoV-2與MERS-CoV、SARS-CoV進(jìn)行多角度的比較發(fā)現(xiàn)，同MERS和SARS一樣，SARS-CoV-2沒有特異性的臨床特征，其癥狀與其他嚴(yán)重的急性呼吸道感染有很大的重疊[30，41-47]，見表1。目前正在收集世界各地的臨床病例，以更好地定義該疾病自然史、預(yù)后以及特定的風(fēng)險(xiǎn)因素。

表1 SARS-CoV-2與MERS-CoV、SARS-CoV的比較

*數(shù)據(jù)來源截止至2020年4月23日。-：空缺。

5 結(jié)語與展望

目前，SARS-CoV-2已經(jīng)成為亟待解決的最強(qiáng)烈和致命的病毒感染。各國政府通過關(guān)閉公共場所、中斷傳輸鏈等方法，減少人員聚集，最大程度地減少人與人之間的接觸，以控制該病毒的傳播和擴(kuò)散。由于SARS-CoV-2的基因重組、突變，阻斷宿主細(xì)胞的免疫系統(tǒng)并且感染多種物種，分析和了解SARS-CoV-2中的非結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白的作用將有助于了解其作用機(jī)制，明確SARS-CoV-2獨(dú)特的RNA復(fù)制過程的框架將能夠找到其宿主的免疫反應(yīng)的突破點(diǎn)。故識別和消除人畜共患病源仍然是阻止新的病毒動物宿主傳染人類的重要任務(wù)。

根據(jù)SARS和MERS的治療經(jīng)驗(yàn)，從已有抗病毒藥物中篩選潛力藥物用以治療SARS-CoV-2是現(xiàn)階段主要的治療策略。目前，全球多個(gè)國家已經(jīng)分離出SARS-CoV-2毒株，并用于SARS-CoV-2的特效藥物及疫苗的研發(fā)。其中，美國Moderna公司研發(fā)的核酸疫苗(mRNA-1273)、中國軍事科學(xué)院陳薇院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)的重組蛋白疫苗以及美國GeoVax Labs公司研發(fā)的重組病毒載體疫苗已經(jīng)開展了多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)[48]。然而疫苗和特效治療藥物的研發(fā)之路依舊障礙重重，比如缺乏有參考價(jià)值的藥效評價(jià)靈長類動物模型以及SARS-CoV-2的多樣性和高突變性。由于缺乏特效治療藥物和針對SARS-CoV-2的特異性疫苗，預(yù)防和控制SARS-CoV-2感染的最有效措施仍然是早發(fā)現(xiàn)、早隔離新的感染源、疑似感染者及無癥狀感染者，并對其進(jìn)行早期診斷和支持治療。針對全球日益嚴(yán)峻的疫情發(fā)展，現(xiàn)階段最重要的措施是在中國乃至國際范圍內(nèi)形成健康保護(hù)體系，做好應(yīng)對人口跨國流動的防控計(jì)劃，以便合理統(tǒng)籌安排各種防疫資源，包括確保藥品、個(gè)人防護(hù)設(shè)備、醫(yī)院的供應(yīng)鏈安全、物資儲備充足和必要的人力資源等，來應(yīng)對疫情帶來的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。