高血壓患者血清MMP-2、TIMP-2、Hcy、UA水平與頸動脈硬化的相關(guān)性

陸玉琴, 趙信科, 馮明霞, 紀(jì)召娟

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管中心，甘肅 蘭州 730020)

高血壓病是危害人類健康最常見的疾病之一。動脈硬化既是高血壓靶器官損害的結(jié)果又是血壓升高的原因。是心血管疾病中最易見、最重要的病因，更是臨床上引起缺血性心血管疾病的主要病因基礎(chǔ)。并且頸動脈粥樣硬化對無癥狀的冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生預(yù)測效果更好[1]。近年來動脈硬化的機(jī)制研究廣泛，研究表明動脈粥樣硬化由是一系列物理、化學(xué)因素誘導(dǎo)的，由內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙所導(dǎo)致的一種慢性低水平炎癥性疾病。近年來眾多的學(xué)者認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、年齡均為其不利因素。頸動脈硬化是全身動脈硬化的基礎(chǔ)，本研究旨在探討頸動脈硬化的影響因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2019年1月我院門診及住院確診且資料完整高血壓病患者364例，男112例，女252例，年齡37～85歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國高血壓病防治指南》2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，未曾服用降壓藥物或未規(guī)范降壓治療，停藥5天以上。排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、急性感染、肺部疾患、腎病、急性心功能不全、外科手術(shù)、創(chuàng)傷及其他引起血壓改變、動脈硬化的疾病以及近期服用葉酸及葉酸制劑的患者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2血脂、Hcy、UA等生化指標(biāo)測定 抽取清晨空腹靜脈血2 ml，全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Hcy、UA。

1.3血清MMP-2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2(TIMP-2)測定 經(jīng)患者知情同意，取清晨空腹外周靜脈血2 ml，-70 ℃冰箱分存，選用江蘇酶免公司的人MMP及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子酶聯(lián)免疫分析試劑盒實(shí)驗(yàn)室測定MMP-2、TIMP-2并記錄數(shù)據(jù)。

1.4頸動脈內(nèi)中膜厚度(cIMT)超聲檢查 采用西門子S2000彩色超聲診斷儀, 探頭頻率7～12 Hz掃描雙側(cè)頸動脈。cIMT定義為腔內(nèi)膜交界面至外膜上層之間的距離，以后壁值為標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)行縱向掃描以測量3個位置的平均值：頸總動脈分叉、頸總動脈近端1.0 cm和頸內(nèi)動脈分叉遠(yuǎn)端1.0 cm，取左右兩側(cè)cIMT的平均值納入分析。根據(jù)cIMT是否≥1 mm[2]分為cIMT增厚組225例和無cIMT增厚組139例。

2 結(jié) 果

2.1兩組基本資料比較 與cIMT正常組比較，cIMT增厚組年齡、Hcy、UA、MMP-2升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；病程、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TIMP-2、MMP-2/TIMP-2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2高血壓患者cIMT與臨床資料的相關(guān)性分析 cIMT與年齡、血清UA水平、MMP-2正相關(guān)；與Hcy等無相關(guān)性。見表2。

2.3高血壓患者cIMT增厚的影響因素分析 以cIMT是否cIMT為應(yīng)變量，以年齡、Hcy、UA、MMP-2為自變量，采用進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡是cIMT增厚的影響因素，見表3。

表1 兩組基本資料比較

表2 高血壓患者cIMT與臨床資料的相關(guān)性分析

表3 364例高血壓患者cIMT增厚的影響因素分析

3 討 論

原發(fā)性高血壓與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，動脈血管粥樣斑塊形成是在cIMT基礎(chǔ)上發(fā)展的結(jié)果。cIMT的改變及粥樣斑塊情況，可較好地反映原發(fā)性高血壓對全身動脈粥樣硬化的影響，本研究顯示隨著血壓分級的升高cIMT逐漸增加，與以往學(xué)者的研究結(jié)果相同[3]。

MMP是對于組織的重塑和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解的重要的內(nèi)肽酶。MMPs-2降解Ⅳ型膠原，這是血管基底膜的主要結(jié)構(gòu)的組成成分。MMP-2通過重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)，激活細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子，在動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。 內(nèi)皮細(xì)胞(EC)、血管平滑肌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞(包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)是血管壁MMP活性的主要來源. MMPs在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用得到了一系列證據(jù)的支持，包括在MMP敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠中的觀察。近年，關(guān)于頸動脈硬化與MMP-2的研究較多，但結(jié)果并不一致。Brzózka等[4]研究發(fā)現(xiàn)慢性腎病患者血清MMP-2、MMP-2/TIMP-2水平明顯升高，且TIMP-1降低。提示這些因素可能參與了慢性腎功能衰竭(CKD)患者動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。同樣，血清MMP-2和MMP-9水平與急性腦梗死密切相關(guān)，頸動脈cIMT越大，斑塊越不穩(wěn)定，血清炎性因子、MMP-2、MMP-9水平越高，急性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)越大[5]。給8個月齡的大鼠注入低劑量血管緊張素Ⅱ，交感活性增強(qiáng)，結(jié)果頸動脈環(huán)處MMP-2表達(dá)活性增加，膠原沉積，頸動脈內(nèi)中膜增厚，與30月齡的大鼠相當(dāng)，經(jīng)氯沙坦治療能消除這種影響[6]。 Soliman等[7]研究提示，動脈粥樣硬化患者的MMP-2水平明顯高于非動脈粥樣硬化患者，表明血清MMP-2水平可能是糖尿病腎病患者腎臟損害和動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一。

本研究結(jié)果顯示，與cIMT正常組比較，cIMT增厚組MMP-2水平增高，MMP-2與cIMT正相關(guān)。而cIMT增厚組TIMP-2降低，MMP-2/TIMP-2水平升高，但均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與以上各學(xué)者的研究結(jié)果一致。而Rysz等[8]研究發(fā)現(xiàn),與正常對照組相比，2型糖尿病組與腎功能衰竭組MMP-2降低。該研究結(jié)果可以解釋為，本研究針對的患者是高血壓患者，而Rysz等入選的是有終末期腎病的患者。亞洲人和埃及人的種族差異也可以解釋這種差異。

UA是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，過多的積累會引發(fā)多種疾病。研究提示cIMT隨尿酸增加而增加，在無代謝綜合征的患者UA是動脈硬化獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[9]。本研究顯示，cIMT增厚組較cIMT正常組UA升高，但經(jīng)回歸分析的結(jié)果，暫不能認(rèn)為UA升高是cIMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平與IMT值相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為同型半胱氨酸是代謝綜合征患者動脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，代謝綜合征過程中Hcy直接影響動脈硬化的過程，認(rèn)為早期糾正葉酸水平有助于預(yù)防心血管并發(fā)癥[10-11]。本研究顯示，cIMT增厚組較正常組Hcy增加，但是cIMT與Hcy無明顯相關(guān)性。可能與患者飲食習(xí)慣，服用了影響葉酸代謝的中草藥等因素有關(guān)。本研究顯示，cIMT增厚組年齡高于cIMT正常組，年齡是頸動脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與劉博罕等[12]的研究結(jié)果一致，可能是由于年齡可以導(dǎo)致頸動脈斑塊形成與發(fā)展，是促進(jìn)動脈斑塊出現(xiàn)的不利因素。

本研究結(jié)果提示，兩組HDL-C、LDL-C、TC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與患者的飲食控制生活方式改變有關(guān)?？傊?，本研究樣本量較小，此結(jié)果僅僅是一個提示，以后應(yīng)增大樣本量進(jìn)一步研究，嚴(yán)格遵照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，盡可能排除影響研究結(jié)果的因素，以免研究產(chǎn)生偏倚。