何氏養(yǎng)巢顆粒治療腎虛型卵巢儲(chǔ)備功能下降的臨床觀察

章 勤 楊柳青 陳 墨 林 婧 徐若蕙

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院 杭州 310007 2.溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

卵巢儲(chǔ)備功能（ovarian reserve，OR）是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育，并形成可受精的卵母細(xì)胞的能力，反映女性的生育潛能和生殖內(nèi)分泌功能[1]。卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）可導(dǎo)致女性生育能力減弱及性激素缺乏，表現(xiàn)為不孕、月經(jīng)提前、閉經(jīng)等。DOR到卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是一個(gè)逐漸發(fā)展的過(guò)程。DOR是POF的預(yù)警狀態(tài)，若平時(shí)不注意月經(jīng)改變、不適癥狀出現(xiàn)等信號(hào)，未能早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診治，卵巢功能將進(jìn)一步衰退，最終導(dǎo)致導(dǎo)致POF。及早評(píng)估、診斷和積極干預(yù)對(duì)改善DOR患者預(yù)后意義重大[2]。近年來(lái)，DOR發(fā)病率逐年增加，且有年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重影響女性身心健康。DOR在婦科疾病中屬于難治性疾病，西醫(yī)臨床尚缺乏針對(duì)性強(qiáng)且療效確切的方法[3]，中醫(yī)藥治療DOR具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，能夠照顧個(gè)體差異，發(fā)揮中醫(yī)藥安全有效的優(yōu)勢(shì)和特色，避免西醫(yī)激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）的一系列弊端[4-5]。何氏養(yǎng)巢方源于有著160多年歷史的何氏婦科祖?zhèn)鹘?jīng)驗(yàn)方育麟方，廣泛運(yùn)用于此病的治療，多年臨床應(yīng)用及研究證實(shí)其對(duì)DOR效果顯著[6-8]。本研究通過(guò)觀察何氏養(yǎng)巢顆粒治療DOR的臨床療效，并與西藥進(jìn)行對(duì)比，探索中醫(yī)辨證治療本病的有效用藥。

1 資料和方法

1.1 病例來(lái)源 病例來(lái)自2016年10月至2019年10月于杭州市中醫(yī)院婦科門診就診并符合DOR診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)的患者110例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組55例和治療組55例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[9]和《臨床診療指南 （婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)）》[10]制定。（1）卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）：10～40U·L-1，或伴FSH/基礎(chǔ)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）值＞3.0（月經(jīng)第2～3天測(cè)定）；（2）陰道超聲確定的竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC）＜5個(gè)；（3）抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）＜1.1ng·mL-1；（4）臨床癥狀：月經(jīng)周期、經(jīng)量明顯改變，有原發(fā)或繼發(fā)不孕或不良妊娠史。符合（1）、（2）、（3），伴或不伴（4）的，即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[12]，擬定如下：（1）主癥：月經(jīng)先期或后期或量少，腰膝酸軟；（2）次癥：性欲減退，畏寒肢冷，神疲乏力，夜尿頻多，口干咽燥，頭暈耳鳴，潮熱盜汗，失眠多夢(mèng)。以上主癥必備，次癥至少具備2項(xiàng)及以上者，結(jié)合舌脈（舌淡或紅，脈沉或細(xì)數(shù)）即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡25～40歲；（3）經(jīng)杭州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）哺乳期女性；（3）合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病以及精神疾病者；（4）因生殖器官器質(zhì)性病變導(dǎo)致的月經(jīng)改變；（5）合并有其他內(nèi)分泌疾病如多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能異常、高泌乳血癥等；（6）未按規(guī)定用藥或未能定時(shí)隨訪，無(wú)法判斷療效，或資料不全影響療效判斷者。

1.5 治療方案

1.5.1 治療組 口服何氏養(yǎng)巢顆粒（由浙江惠松制藥有限公司提供，由覆盆子15g、菟絲子15g、肉蓯蓉15g、當(dāng)歸15g等組成），每日1劑，早晚各1次。

1.5.2 對(duì)照組 口服脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）膠囊[商品名：順珈儂（NUGORON）；產(chǎn)地：中國(guó)香港；規(guī)格：650mg/?！?0粒/瓶；批號(hào)：DN165152]，每日3次，每次1粒。注：入組后第1個(gè)月經(jīng)周期的第5天開始用藥，至月經(jīng)來(lái)潮停藥，重復(fù)3個(gè)月經(jīng)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效性指標(biāo) （1）癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，觀察治療前后患者月經(jīng)周期、月經(jīng)量、性欲減退、畏寒肢冷、頭暈耳鳴等臨床癥狀的變化。癥狀積分按癥狀的輕重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，無(wú)癥狀或正常、輕、中、重分別評(píng)為0、2、4、6分，中醫(yī)癥狀積分=評(píng)分系數(shù)×癥狀程度評(píng)分（主要癥狀系數(shù)為4，次要癥狀系數(shù)為2），中醫(yī)癥狀總積分=各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分之和。（2）卵巢儲(chǔ)備功能相關(guān)指標(biāo)：治療前后月經(jīng)第2～3天檢測(cè)FSH、FSH/LH值、AMH、AFC的變化。

1.6.2 安全性指標(biāo) 兩組患者治療前后檢測(cè)血、尿常規(guī)及肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并觀察可能出現(xiàn)的其他不良事件。

1.7 綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]和《婦產(chǎn)科學(xué)》[9]制定。 療效指數(shù)（n）=[（治療前中醫(yī)癥狀總積分-治療后中醫(yī)癥狀總積分）/治療前中醫(yī)癥狀總積分]×100%。具體如下：（1）痊愈：臨床癥狀及體征消失或基本消失，n≥90%，檢查指標(biāo)恢復(fù)正常；（2）顯效：臨床癥狀及體征明顯減輕，70%≤n＜90%，檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常；（3）有效：臨床癥狀及體征較前改善，30%≤n＜70%，檢查指標(biāo)有所改善或改善不明顯；（4）無(wú)效：臨床癥狀及體征無(wú)變化，甚至加重，n＜30%，檢查指標(biāo)基本無(wú)變化或加重。總有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 臨床觀察中，治療組剔除3例 （資料不全），對(duì)照組剔除4例 （未按規(guī)定服藥），最終治療組52例、對(duì)照組51例納入統(tǒng)計(jì)分析。兩組患者治療前年齡、病程及卵巢儲(chǔ)備功能相關(guān)指標(biāo)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者中醫(yī)癥狀總積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)癥狀總積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組內(nèi)比較顯示，兩組患者治療后中醫(yī)癥狀總積分較治療前均減少，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較顯示，治療組較對(duì)照組的中醫(yī)癥狀總積分明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。說(shuō)明何氏養(yǎng)巢顆粒對(duì)中醫(yī)癥狀改善的療效更顯著。

2.3 兩組患者總體療效比較 治療組總有效率90.4%，對(duì)照組總有效率64.7%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清激素比較 組內(nèi)比較顯示，兩組患者治療后FSH水平、FSH/LH值均下降，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組AMH水平升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組間比較顯示，治療后治療組和對(duì)照組FSH水平、FSH/LH值、AMH水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。說(shuō)明治療組在改善DOR患者激素水平上優(yōu)于對(duì)照組。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較（分）

表3 兩組患者總體療效比較

表4 兩組患者治療前后血清激素比較

2.5 兩組患者治療前后AFC比較 組內(nèi)比較顯示，治療組AFC在治療后較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組AFC治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組在增加AFC上優(yōu)于對(duì)照組。 見表5。

2.6 治療前后安全性指標(biāo) 兩組患者治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，治療前后患者血、尿常規(guī)及肝腎功能均正常。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DOR的病因及發(fā)病機(jī)制尚未有確切定論，目前對(duì)于DOR的病因報(bào)道主要涉及遺傳、免疫、醫(yī)源性等因素[13]，臨床常用的治療方法存在諸多不足，如HRT長(zhǎng)期使用副作用明顯[14]，輔助生殖技術(shù)則存在成功率低下、費(fèi)用昂貴、操作繁雜、倫理問(wèn)題等弊端。近年來(lái)應(yīng)用DHEA預(yù)處理DOR患者逐漸受到關(guān)注，但DHEA的生理功能和在卵巢中的作用至今仍未完全闡明，作為雄激素前體，其可提高卵泡內(nèi)雄激素濃度，在卵泡發(fā)育過(guò)程中起重要作用[15]，但其改善卵巢功能的有效性尚缺乏足夠臨床研究數(shù)據(jù)支持[16]。中醫(yī)擁有區(qū)別于西醫(yī)的獨(dú)特醫(yī)學(xué)體系，且中醫(yī)中藥安全性更高，應(yīng)用中藥防治DOR已成為目前關(guān)注熱點(diǎn)。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中無(wú)直接與DOR相對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名。根據(jù)臨床表現(xiàn)，古籍記載中可散見“月經(jīng)先期”“月經(jīng)后期”“經(jīng)水過(guò)少”“經(jīng)水早斷”“不孕癥”等病癥[17-18]。 由古至今，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎虛為DOR發(fā)病之本?！端貑?wèn)·上古天真論》有云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也?！蹦I為先天之本，天癸之源，主藏精氣，主生長(zhǎng)、發(fā)育和生殖。腎精是月經(jīng)來(lái)潮和受孕的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎精充足，氣血條暢，經(jīng)血化生有源；腎精不足，沖任虧損，胞宮不能按時(shí)滿溢，則見經(jīng)水不調(diào)，難以攝精成孕。腎精充盛是卵巢功能良好的內(nèi)在基礎(chǔ)，“任脈通、太沖脈盛”是卵巢排卵及發(fā)揮內(nèi)分泌功能的外在條件，腎虛是卵巢功能下降的根本病機(jī)，隨即出現(xiàn)月經(jīng)量少、月經(jīng)先期、閉經(jīng)或絕經(jīng)、不孕等的基本病理改變。DOR患者除上述主要臨床癥狀外，多伴隨腰膝酸軟、帶下清稀、舌淡脈沉等中醫(yī)證候，直指腎虛之證。

何氏養(yǎng)巢方來(lái)源于杭州著名的學(xué)術(shù)流派“何氏婦科”，何氏婦科流派始于晚清，已有160余年的歷史，第一代創(chuàng)始人為何九香先生，迄今傳承五代，代有名醫(yī)。何氏養(yǎng)巢方是在何氏科祖?zhèn)鹘?jīng)驗(yàn)方育麟丸的基礎(chǔ)上優(yōu)化而成，方中主要藥物包括覆盆子、菟絲子、肉蓯蓉、葛根、天冬、當(dāng)歸、白芍、柏子仁等。方中以菟絲子、覆盆子為君，奏滋腎填精之功；肉蓯蓉、天冬為臣，平補(bǔ)陰陽(yáng)、益血生津；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，共為佐藥；柏子仁養(yǎng)心氣，葛根升清陽(yáng)，共為使藥，諸藥相伍，氣味平和，重在補(bǔ)腎填精、益氣養(yǎng)血、調(diào)和陰陽(yáng)，使腎精旺盛，氣血充足，胞宮得以溫養(yǎng)。此方陰陽(yáng)平補(bǔ)，適用于腎虛型DOR患者，能夠促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育成熟，恢復(fù)正常的候，改善卵巢激素水平和卵巢儲(chǔ)備功能，增加自然妊娠率。本研究證實(shí)，何氏養(yǎng)巢顆粒益腎填精、調(diào)和陰陽(yáng)，用于腎虛型DOR的治療，在改善臨床癥狀，降低血清FSH水平、FSH/LH值，提高AMH水平及AFC等方面，療效優(yōu)于DHEA，而且具有良好的安全性。

綜上所述，何氏養(yǎng)巢顆粒治療DOR優(yōu)勢(shì)顯著，可以有效改善DOR患者的月經(jīng)情況及其他臨床癥狀、降低性激素水平，提高卵巢儲(chǔ)備功能，是一種安全有效的治療方法，值得推廣運(yùn)用和進(jìn)一步研究。