最新研究為帕金森氏癥 “腸起源說” 再添證據(jù)

韋昱彬

帕金森氏癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，由于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，引起紋狀體多巴胺含量顯著性減少而致病。有約 3%的 65 歲以上人群、5%的 85 歲以上人群患有帕金森氏癥，數(shù)量僅次于阿茲海默癥。盡管發(fā)病部位是大腦，但越來越多的證據(jù)表明：帕金森氏癥可能起源于腸道。

4 月 27 日，瑞典卡羅林斯卡學院和美國北卡羅來納大學的研究人員在《自然 · 遺傳》發(fā)表了一項研究結(jié)果，確定了各種腦部疾病背后的細胞類型，為神經(jīng)和精神疾病新療法的開發(fā)提供了新的思路。一個有趣的發(fā)現(xiàn)是，帕金森氏癥可能起源于腸道的神經(jīng)細胞。

研究主導人、美國北卡羅來納大學教授帕特里克·沙利文表示，“正如所料，我們發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元與帕金森氏癥有關，更令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)腸神經(jīng)元似乎也在這種疾病中起著重要作用，這支持了帕金森氏癥的腸起源說?！?/p>

研究人員將小鼠基因表達研究與人類全基因組數(shù)據(jù)結(jié)合起來，系統(tǒng)地識別了各種大腦疾?。òㄅ两鹕习Y）中受影響的細胞類型，并分析了健康受試者和不同發(fā)病階段帕金森氏癥患者的腦組織。研究人員發(fā)現(xiàn)，帕金森氏癥與膽堿能神經(jīng)元、單胺能神經(jīng)元顯著相關。此外，腸神經(jīng)元也與帕金森氏癥有關，這一結(jié)果表明其可能起源于腸道，佐證了早前海科·布拉克所提出的 “帕金森氏癥可能源于腸道并通過迷走神經(jīng)轉(zhuǎn)移至大腦” 的假說。

此外，當研究人員分析健康人和帕金森氏癥患者在不同疾病階段的腦組織差異時，他們發(fā)現(xiàn)，大腦中的少突膠質(zhì)細胞在早期就參與了疾病，甚至可能起到致病作用。卡羅林斯卡學院研究人員朱利安·比盧瓦表示：“這表明，少突膠質(zhì)細胞可能將成為治療干預帕金森氏癥的靶點?！薄斑@些發(fā)現(xiàn)為腸神經(jīng)元、膽堿能和單胺類神經(jīng)元以及少突膠質(zhì)細胞在帕金森氏癥病因中扮演的角色，提供了遺傳學證據(jù)?！毖芯咳藛T寫道。

由來已久的帕金森氏癥“腸起源說”

人們普遍認為帕金森氏癥的病因是錯折疊的α-突觸核蛋白在多巴胺能神經(jīng)元異常聚集，從而導致神經(jīng)元活動受損。腦中多巴胺水平的降低會導致大腦的異常活動，引發(fā)震顫、肌肉僵硬、運動困難和平衡問題。除了運動或運動相關的癥狀外，帕金森氏癥還可能與認知缺陷、抑郁、冷漠、嗅覺喪失、咀嚼和吞咽困難、睡眠障礙、便秘、排尿困難、體位性低血壓和疲勞有關。

盡管確切病因尚無定論，但帕金森氏癥的 “腸起源說” 由來已久。早在 1817 年，英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森就首次提出了帕金森氏癥與腸道之間的聯(lián)系。他指出，對便秘的治療導致1/6的帕金森氏癥患者的活動能力得到改善。此后，許多研究發(fā)現(xiàn)便秘是帕金森氏癥患者的主要癥狀之一，而且便秘常常在運動相關癥狀發(fā)作之前就已經(jīng)出現(xiàn)。

2003 年，德國神經(jīng)解剖學家?？啤げ祭思捌渫绿岢?，對已死亡帕金森氏癥患者大腦的解剖證實，錯折疊的α-突觸核蛋白可通過迷走神經(jīng)從胃腸道擴散到中腦黑質(zhì)致密區(qū)（SNc），并殺死多巴胺能神經(jīng)元。2019 年 6 月，Neuron 雜志發(fā)表的一項研究證實了?？啤げ祭思捌渫碌募僭O。在這項新研究中，Dawson 和 Han Seok Ko 通過在健康小鼠的腸道中注射錯折疊α-突觸核蛋白，并在注射 1個月、3個月、7個月和 10 個月后收集腦組織樣本，結(jié)果表明，α-突觸核蛋白在迷走神經(jīng)連接的腸道區(qū)域積聚，并隨時間逐漸擴散到各個大腦區(qū)域。迷走神經(jīng)切斷術可以抑制α-突觸核蛋白的擴散、減少神經(jīng)細胞的死亡。

此外，關于帕金森氏癥相關的行為改變，研究發(fā)現(xiàn)，在迷走神經(jīng)完整的小鼠中，腸道注射錯折疊α- 突觸核蛋白會導致精細運動不受控制，并誘發(fā)焦慮行為;除了大腦以外，α-突觸核蛋白也可以擴散到心臟，這解釋了帕金森氏癥患者可能存在心臟問題的原因。

帕金森氏癥是否只起源于腸道？

越來越多證據(jù)表明，帕金森氏癥可能不只有一種病源。2019 年 11 月，丹麥奧爾胡斯大學研究人員發(fā)表在 Journal of Parkinson's Disease 雜志的一項研究認為，帕金森氏癥可分為兩類：腦源性和腸源性。在腸源性患者中，帕金森氏癥起源于腸道的周圍神經(jīng)系統(tǒng)，最終擴散到大腦;而在腦源性患者中，帕金森氏癥起源于大腦或通過嗅覺系統(tǒng)進入大腦，并逐漸傳播至腦干和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。

海科·布拉克及其同事對帕金森氏癥患者進行大腦解剖的結(jié)果顯示，病理性病變在腸道和鼻子的周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)展，并通過迷走神經(jīng)傳播到大腦;但在某些情況下，迷走神經(jīng)連接到腦干的大腦“切入點”（例如腦干底部的迷走神經(jīng)背側(cè)運動核）沒有發(fā)現(xiàn)病變，這表明部分帕金森氏癥患者的疾病不是起源于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，而是起源于大腦。

范登伯格博士解釋道：“帕金森氏癥的腦起源說和腸起源說之前通常是排他的，但是，很多證據(jù)表明這兩種解釋都是正確的。因此我們需要考慮腦源性和腸源性帕金森氏癥同時存在的可能性?！贬槍δc道的干預治療，例如益生菌治療、糞便移植、微生態(tài)制藥等，可能對患有腦源性帕金森氏癥的患者無效。因此，致病根源的研究、疾病亞型的鑒定和個性化醫(yī)療的發(fā)展，對于治療帕金森氏癥患者而言至關重要。（摘自美《深科技》）（編輯/多洛米）