多學(xué)科協(xié)作指導(dǎo)下的新輔助短程放療聯(lián)合化療對中低位進(jìn)展期直腸癌的療效和安全性分析—單中心研究

薛軍 武雪亮 屈明 郭圣超 郭飛 韓磊 孫光源 劉進(jìn)宇 牛亞進(jìn) 袁澤龍 范爽

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普通外科（河北張家口075000）

結(jié)直腸癌的新輔助治療是指在手術(shù)切除前附加輔助治療，包括放療、化療及放化療3 種模式。新輔助放療又包括短程放療（SCRT）和長程放療（LCRT）兩種模式，前者多應(yīng)用于北歐，后者則廣泛應(yīng)用于美洲、亞洲以及南歐國家［1-2］。目前，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）推薦首選LCRT 同步化療作為局部晚期直腸癌的新輔助治療方案。其優(yōu)點(diǎn)在于降期效果顯著，缺點(diǎn)是治療周期長、花費(fèi)高，術(shù)前等待及住院時(shí)間長，患者依從性差。SCRT 因其治療周期短、患者依從性好的優(yōu)勢，成為直腸癌新輔助治療的一個(gè)新研究方向［3］。此外，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）提出SCRT 有其特殊的適應(yīng)證：應(yīng)用于T3 或N+期的直腸癌，同時(shí)SCRT需要經(jīng)過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）討論［4］。優(yōu)質(zhì)的MDT 診治模式能夠使腫瘤的臨床評估、治療及術(shù)后緊密銜接，由于MDT 集中了各專業(yè)組的學(xué)科精英，其臨床診療水平相對較高，聯(lián)合診療能夠有效避免單獨(dú)科室醫(yī)師由于認(rèn)識(shí)不足對腫瘤診療的局限性，最大限度地避免誤診、治療不規(guī)范等不良事件的發(fā)生，為腫瘤患者提供最佳的個(gè)體化診療方案。

基于此，筆者組建專業(yè)MDT 團(tuán)隊(duì)，納入普通外科、病理科、腫瘤內(nèi)科、放療科、內(nèi)鏡中心等相關(guān)科室的專業(yè)精英，共同制定治療方案，將術(shù)前SCRT聯(lián)合化療應(yīng)用于中低位進(jìn)展期直腸癌中，分析該治療模式的依從性、臨床療效和安全性，從而為局部進(jìn)展期直腸癌的新輔助治療提供新的個(gè)體化治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年6月至2016年1月間河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普通外科收治的中低位進(jìn)展期直腸癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤80 歲；入組前均行腸鏡病理檢查以明確診斷，且距肛緣齒狀線10.0 cm 以內(nèi)；依照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）直腸癌第七版TNM 分期系統(tǒng)［5］確診為進(jìn)展期直腸癌；ECOG 評分≤2 分，該研究項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 MDT 模式邀請包括病理科、腫瘤內(nèi)科、放療科、消化內(nèi)科、內(nèi)鏡科、護(hù)理等相關(guān)科室高年資、專業(yè)的醫(yī)師協(xié)同推動(dòng)，成立結(jié)直腸腫瘤MDT 團(tuán)隊(duì)，建立MDT 微信群，及時(shí)完成會(huì)診工作。團(tuán)隊(duì)職能涉及術(shù)前診斷、腫瘤分期、治療和手術(shù)方案制定，護(hù)理、隨訪等各個(gè)環(huán)節(jié)。MDT 模式以患者為中心，結(jié)合腫瘤分型、影像學(xué)分期及患者的實(shí)際情況，制定個(gè)體化治療方案。本研究選取MDT 指導(dǎo)下確定行術(shù)前SCRT+Xelox 方案者40 例納入本研究中，其中，男26 例，女14 例，中位年齡52 歲，低分化10 例，中分化25 例，高分化5 例，Ⅱ期16 例，Ⅲ期24 例，病變距肛緣0 ～5 cm 18 例，5 ～10 cm 22 例。

1.3 新輔助治療方法所有入組患者先接受盆腔適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)的術(shù)前SCRT，總放射劑量25.0 Gy，劑量分割5 Gy×5 次，之后2 周內(nèi)行化療治療，Xelox方案（奧沙利鉑130 mg/m2，1 d；卡培他濱2 000 mg/m2，1 ～14 d，3 周為1 周期，共4 周期），4 周期后行影像學(xué)檢查，評估降期效果。新輔助治療完成后6 ～8 周，滿足手術(shù)條件后，均接受遵循TME 原則的根治性手術(shù)治療，手術(shù)由同一團(tuán)隊(duì)完成。

1.4 療效評價(jià)

1.4.1 影像學(xué)評估基于新輔助治療前后磁共振成像（MRI）層面腫瘤體積的變化，采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行療效評價(jià)，CR+PR 視為客觀有效。

1.4.2 腫瘤消退學(xué)分級評價(jià)根據(jù)AJCC 第七版推薦的TRG 評估方法［6］對術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行評估。0 級：腫瘤無消退，無變化；1 級：輕度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化但＜25%；2 級：中度消退，纖維化占26%～50%；3 級：消退良好，纖維化＞50%；4 級：完全消退，無癌細(xì)胞殘留即PCR。

1.4.3 分子生物學(xué)指標(biāo)評價(jià)應(yīng)用免疫組化方法對治療前后病變組織中的RUNX3、Ki-67 進(jìn)行陽性率檢測。判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）按染色強(qiáng)度：無著色為0分，淡黃為1分，深黃為2分，棕黃為3分；（2）陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)：＜10%為0 分，10% ～25%為1 分，26%～50%為2 分，51% ～75%為3 分，≥76%為4 分。兩者相加＜2 分為陰性（-），2 ～3 分為弱陽性（+），4 ～5 分為中等強(qiáng)度陽性（++），6 ～7 分為強(qiáng)陽性（+++），由兩名具備高級職稱的病理醫(yī)師經(jīng)雙盲法獨(dú)立評分。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、保肛率及術(shù)后并發(fā)癥。

1.5.2 不良反應(yīng)參考WHO 分級標(biāo)準(zhǔn)，評估骨髓抑制、消化道反應(yīng)，乏力、皮膚黏膜反應(yīng)，神經(jīng)毒性，肝腎功能異常等不良反應(yīng)程度。

1.5.2 術(shù)后近期生存指標(biāo)所有術(shù)后病例均出院跟蹤隨訪，行電子腸鏡等檢查，評估患者有無局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移以及預(yù)后情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者新輔助治療完成情況40 例進(jìn)展期中低位直腸癌患者均順利完成了SCRT，中位時(shí)間為7 d（5 ～10 d），后行中子俘獲治療（NCT），3 例患者出現(xiàn)化療中斷，其中2 例為重度骨髓抑制，1 例為嚴(yán)重腹瀉；2 例患者出現(xiàn)化療劑量降低，其中1 例因放射性腸炎，1 例為骨髓抑制；4 例患者出現(xiàn)新輔助化療延遲，其中2 例為放射性腸炎，1 例為骨髓抑制，1 例為神經(jīng)毒性；整個(gè)治療足量完成率達(dá)87.50%（35/40）。

2.2 影像學(xué)評估35 例患者完成足量的新輔助治療后復(fù)查MRI，重新評估，結(jié)果顯示CR 4 例（11.43%），PR 21 例（60.00%），SD 7 例（20.00%），PD 3 例（8.57 %），總有效率為71.43 %。見圖1A、B 和圖2A、B。

2.3 內(nèi)鏡及病理學(xué)緩解情況35 例患者接受了治療后的內(nèi)鏡評估，其中3 例患者達(dá)到了內(nèi)鏡下的完全緩解，但均選擇了手術(shù)治療，術(shù)后病理確診完全緩解；余32 例患者亦進(jìn)行了手術(shù)治療。術(shù)后病理TRG 分級：0 級0 例，1 級8 例，2 級10 例，3 級14 例，4 級3 例。見圖1C、D 和圖2C、D。

2.4 RUNX3、Ki-67 檢測免疫組化定量檢測結(jié)果顯示：治療前病灶樣本中RUNX3 表達(dá)水平為（1.165 ± 0.350），治療后為（2.091 ± 0.652）；治療前病灶樣本中Ki-67 表達(dá)水平（2.109 ± 0.488），治療后為（1.223 ± 0.316），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.920，t=7.884，P＜0.001）。見圖3。

2.5 手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥情況35 例入組患者均行TME 手術(shù)治療，全部達(dá)到R0 切除，13 例接受Miles 術(shù)，20 例接受Dixon 術(shù)，2 例接受Hartmann 術(shù)，腔鏡手術(shù)率為82.86%（29/35），保肛率為57.14%（20/35），平均手術(shù)時(shí)間（203 ± 31）min，術(shù)中出血量（213 ± 62）mL，術(shù)中淋巴結(jié)清掃（19.6 ± 3.9）個(gè)，吻合口瘺2 例（5.71%），腸梗阻2 例（5.71%），肺部感染1 例（2.86%），切口感染1 例（2.86%）。其中腸梗阻經(jīng)禁食水、腸外營養(yǎng)等保守治療，于1 周后逐步恢復(fù)；吻合瘺均為低位，發(fā)生于術(shù)后7、10 d，經(jīng)禁食水，腸外營養(yǎng)，骶前引流管持續(xù)沖洗，于2 周后逐步閉合；均順利出院，所有入組患者無1 例死亡。

2.6 不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制（三系減少），Ⅰ級29 例，Ⅱ級20 例，Ⅲ級以上5 例；消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉等），Ⅰ級21 例，Ⅱ級10例，Ⅲ級以上3 例；乏力，Ⅰ級10 例，Ⅱ級4 例；皮膚黏膜反應(yīng)，Ⅰ級4 例，Ⅱ級1 例；神經(jīng)毒性，Ⅰ級5例，Ⅱ級1 例；肝腎功能異常，Ⅰ級8 例，Ⅱ級3 例；放射性腸炎，Ⅰ級5 例，Ⅱ級2 例，Ⅲ級以上1 例。所有不良反應(yīng)大多均為Ⅰ和Ⅱ級，經(jīng)過治療或休息后明顯緩解。

2.7 生存期隨訪隨訪5 ～48 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間28 個(gè)月，共獲得完整隨訪29 例，隨訪率為82.86%（29/35），死亡8 例，總生存率為72.41%（21/29），復(fù)發(fā)3 例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4 例。

3 討論

隨著各學(xué)科、各專業(yè)在腫瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)勢凸顯，腫瘤的診療已不再是單一科室的專項(xiàng)管理，而是強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作。MDT 是在腫瘤診療管理過程中，結(jié)合患者的生理、病理、心理等影響因素，由外科、內(nèi)科、麻醉科、影像科、內(nèi)鏡科、護(hù)理、營養(yǎng)科等科室組建的MDT 共同探討制定診療方案，該模式可以吸收各個(gè)不同專業(yè)的觀點(diǎn)，綜合評估病情，從而達(dá)到精準(zhǔn)化和個(gè)體化。

圖1 同一患者治療前后影像學(xué)、病理學(xué)圖片（PCR）Fig.1 Imaging and pathological images of the same patient before and after chemoradiotherapy（PCR）

圖2 同一患者治療前后影像學(xué)、病理學(xué)圖片（TRG 1 級）Fig.2 Imaging and pathological images of the same patient before and after chemoradiotherapy（TRG 1 Grade）

圖3 新輔助放化療前后RUNX3、Ki-67 的表達(dá)變化（×400）Fig.3 Expression of RUNX3 and Ki-67 before and after neoadjuvant chemoradiotherapy

近年來，SCRT 逐步走入廣大臨床醫(yī)師的視野，SCRT 單次照射劑量大、時(shí)限短，尤其對腫瘤外層富氧增殖細(xì)胞具有較好的殺滅效果，且能達(dá)到常規(guī)放療相同的等效劑量，可避免放射相關(guān)并發(fā)癥如放射性腸炎、組織纖維化等因素對手術(shù)的影響，操作簡單、易行，明顯縮短治療和間歇時(shí)間，提高了患者的依從性，同時(shí)也減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［7］。

本研究團(tuán)隊(duì)在MDT 指導(dǎo)下共納入40 例中低位進(jìn)展期直腸癌患者，給予SCRT，均順利完成，在化療期間因放射性腸炎、骨髓抑制等不良反應(yīng)，3 例患者出現(xiàn)中斷、2 例降低劑量、4 例延遲，整個(gè)治療足量完成率達(dá)87.50%。在所有不良反應(yīng)中，絕大多數(shù)以Ⅰ級和Ⅱ級為主，Ⅲ級以上極少，且通過積極的對癥處理，均能順利完成治療。因而，該治療模式總體上是安全的，患者易于接受。

本研究將完成足量新輔助治療的35 例患者，均予復(fù)查MRI，評估降期效果，結(jié)果顯示總有效率為71.43%，從以往的檢出文獻(xiàn)看，該數(shù)據(jù)基本與國內(nèi)外研究［8-9］報(bào)道吻合；同時(shí)應(yīng)用TRG 評估，中度（含中度）以上消退者占77.14%（27/35），明顯消退者（TRG 3 ～4 級）48.57%（17/35），R0 切除率為100%，總體達(dá)到了降期的目的，因而證實(shí)該方案應(yīng)用于局部進(jìn)展期直腸腫瘤在影像學(xué)和病理學(xué)方面均具有良好的療效。

RUNX3 是近年來研究較熱的抑癌基因，能調(diào)控細(xì)胞的生長、發(fā)育和凋亡，對細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有著重要的調(diào)節(jié)作用，前述研究已證實(shí)RUNX3 的低表達(dá)與直腸癌的發(fā)生、發(fā)展以及與腫瘤微血管的形成密切相關(guān)［10］。Ki-67 為目前較為肯定的核增殖性標(biāo)志基因，用于評估腫瘤的增殖和侵襲能力。本研究應(yīng)用免疫組化定量檢測證實(shí)，治療前病灶中RUNX3 表達(dá)水平明顯低于術(shù)后，而治療前Ki-67 表達(dá)水平則明顯高于術(shù)后，表明SCRT 聯(lián)合NCT 能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力。

從術(shù)后的并發(fā)癥來看，本中心的數(shù)據(jù)為17.14%（6/35），盡管各中心數(shù)據(jù)不一，但總體來看，SCRT聯(lián)合NCT 方案在術(shù)后并發(fā)癥方面仍是一個(gè)可選擇的方案。當(dāng)然該結(jié)論仍缺乏多中心研究結(jié)果支持，同時(shí)，也和術(shù)者的技巧、手術(shù)經(jīng)驗(yàn)、患者的體質(zhì)以及術(shù)后患者的護(hù)理、康復(fù)相關(guān)。從隨訪數(shù)據(jù)來看，本研究完整隨訪29 例，總生存率為72.41%，復(fù)發(fā)3 例（10.34%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4 例（13.79%），相對于其他類似研究報(bào)道，該治療模式在預(yù)后方面有一定的優(yōu)勢。

綜上所述，本研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)對于中低位進(jìn)展期直腸癌，在MDT 指導(dǎo)下給予SCRT+NCT 的治療模式是安全有效的。當(dāng)然，本研究亦存在一定的局限，本研究未做相應(yīng)的病例對照研究，僅僅是新輔助化療前后影像學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)指標(biāo)的對照，雖然與國內(nèi)外同類研究結(jié)果基本吻合，相對于LCRT 有較好的依從性，但畢竟說服力有限；再者，本研究納入病例相對較少，因而仍需要進(jìn)一步的大樣本數(shù)據(jù)支持，這均是本團(tuán)隊(duì)今后的重要研究方向。