手性硫脲催化不對(duì)稱合成多取代呋喃酮

黃忠杰

(閩南師范大學(xué)化學(xué)化工與環(huán)境學(xué)院，福建漳州363000)

雜環(huán)類化合物一類廣泛存在于自然界的有機(jī)化合物，它們當(dāng)中均表現(xiàn)出很強(qiáng)的生物活性，其中最具代表性的例子為生物堿、核酸及激素類化合物[1-2].而呋喃酮類化合物則是一類含氧的雜環(huán)類化合物，它也是眾多藥物分子、天然產(chǎn)物及有機(jī)功能材料分子中重要的結(jié)構(gòu)單元（如圖1 所示）.例如，許多含有呋喃酮片段的分子在抗腫瘤、抗菌、消炎及抗HIV 病毒等方面均表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性；另外，它們?cè)谑称芳熬?xì)化工領(lǐng)域同樣存在廣泛的應(yīng)用，如食品增香劑菠蘿呋喃酮、C.I.分三紅356 均含有呋喃酮的結(jié)構(gòu)片段[3-4].由于其獨(dú)特的藥理活性，一直吸引著有機(jī)合成工作者的研究興趣.

圖1 具有生物活性的代表性呋喃酮化合物Fig.1 Representative compound of furanones with biological activity

Carretero等[5]選用了Mo(CO)3(DMF)作為催化劑，在無一氧化碳的氣體的存在下，在四氫呋喃溶劑中，室溫條件下實(shí)現(xiàn)了炔醛類化合物進(jìn)行分子內(nèi)的Pauson-Khand反應(yīng)，高效構(gòu)建含有呋喃酮結(jié)構(gòu)的[5,5]并環(huán)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物（如圖2所示）.該合成方法具有良好的底物適用性，反應(yīng)條件相對(duì)簡(jiǎn)單溫和.

圖2 鉬催化的Pauson-Khand反應(yīng)構(gòu)建呋喃酮結(jié)構(gòu)Fig.2 Mo-catalyzed synthesis of furanones by Pauson-Khand reaction

2007 年，Antonio 等[6]首次報(bào)道了烷基取代的羥基-炔丙酯類化合物，在一價(jià)銠催化劑的存在下，與有機(jī)硼化物發(fā)生Michael加成及隨后的內(nèi)脂化反應(yīng)生成不同取代基的呋喃酮產(chǎn)物（如圖3所示）.他們的研究表明，銠催化劑、配體、反應(yīng)溶劑及有機(jī)硼衍生物均對(duì)反應(yīng)效率存在顯著的影響，通過合理的配置可以方便實(shí)現(xiàn)了3種不同取代類型的呋喃酮產(chǎn)物，且均表現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)域選擇性.

圖3 銠催化呋喃酮產(chǎn)物的合成Fig.3 Rh-catalyzed preparation of furanones

Jiang等[7]在2015年開發(fā)了一種新的呋喃酮合成方法（如圖4所示）.他們發(fā)現(xiàn)，以α-羥基酮及不同取代基的腈作為反應(yīng)底物，在堿性的反應(yīng)條件下，碘化亞銅能有效地催化實(shí)現(xiàn)[4+1]環(huán)化反應(yīng)，以簡(jiǎn)便高效的方法制備出一系列不同取代基的呋喃酮類產(chǎn)物.值得一提的是，該合成方法具有原子經(jīng)濟(jì)性、操作簡(jiǎn)單及條件溫和等優(yōu)點(diǎn).

圖4 銅催化[4+1]環(huán)化反應(yīng)制備呋喃酮產(chǎn)物Fig.4 Cu-catalyzed[4+1]cyclic reaction to construct furanones

綜上所述，呋喃酮類化合物是一類具有重要生物活性的含氧雜環(huán)類化合物.到目前為止，雖然已經(jīng)發(fā)展出了一些不同的合成方法，但是上述的方法仍存在一些明顯的弊端，如需要使用到昂貴的過渡金屬催化劑或需要使用到有毒的試劑.同時(shí)對(duì)于不對(duì)稱的合成仍然較少報(bào)道.因此，本文嘗試發(fā)展一種新的不對(duì)稱合成呋喃酮的方法，即嘗試選用手性硫脲作為手性誘導(dǎo)劑，以α-溴代乙酰乙酸乙酯中及(E)-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯作為反應(yīng)原料，開發(fā)出一種手性呋喃酮的制備方法.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

甲苯(Toluene)、二氯乙烷(DCE)、乙腈(ACN)、二氯甲烷(DCM)、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸胺，醋酸、氫化奎尼定及三乙胺等為分析純?cè)噭?選用青島海洋化工廠生成的硅膠板為TLC（厚為0.25 mm）檢測(cè)跟蹤板；同樣選用生產(chǎn)廠家為青島海洋化的硅膠，且其粒徑大小為200～300目進(jìn)行柱層析.

核磁共振波譜檢測(cè)用：Bruker Avance(500 MHz)型核磁共振儀，選用氘代氯仿作為溶劑，選用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)；高分辨質(zhì)譜（HRMS）由ABI Q-star Elite質(zhì)譜儀進(jìn)行測(cè)定，且選用離子源為電噴霧電離ESI為條件；IR Prestige-21系列的紅外光譜儀，使用KBr 壓片的方法.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 (E)-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯的合成步驟

如圖5 所示，取一干燥100 mL 的單口瓶，放入磁子，將稱取的對(duì)甲氧基苯甲醛(1.8 mL,15 mmol)及醋酸銨(2.9 g,37.5 mmol)溶于30 mL 醋酸中.室溫下加入硝基甲烷(2.5 mL,46.5 mmol)，接著油浴加熱回流4 小時(shí)直到TLC 檢測(cè)原料完全消失.然后將熱的反應(yīng)液直接導(dǎo)入冰水中，減壓抽濾得到固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過柱層析[V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶4]最終得到黃色固體產(chǎn)品(E)-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯，分離產(chǎn)率為76%.

圖5(E)-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯的合成Fig.5 Synthesis of(E)-1-methoxy-4-(2-nitrovinyl)benzene

1.2.2 呋喃酮的制備方法

取一干燥、干凈的單口瓶（10 mL），放入攪拌子，接著將稱取的（E）-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0. 3 mmol)及β-溴代乙酰乙酸乙酯(0.3 mmol)溶于5 mL 二氯甲烷或者甲苯溶劑中.室溫下加入堿（碳酸鉀、醋酸鈉及醋酸鉀等）(0.45 mmol)，接著在室溫下攪拌2 個(gè)小時(shí)直到TLC 檢測(cè)原料完全消失.然后反應(yīng)體系溶液直接在減壓的條件下蒸發(fā)掉溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過柱層析[V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶2]最終得到呋喃酮產(chǎn)物，分離產(chǎn)率為54%～86%.

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

以(E)-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯1及β-溴代乙酰乙酸乙酯作為反應(yīng)原料，考察在非手性環(huán)境下的反應(yīng)活性（如表1所示）.首先在沒有堿的存在下，沒有觀察到任何反應(yīng)的發(fā)生.當(dāng)加入1.5當(dāng)量的碳酸鈉時(shí)，在二氯甲烷反應(yīng)溶劑中，室溫條件確實(shí)觀察到反應(yīng)底物完全轉(zhuǎn)化，且可以分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，且產(chǎn)率為80%.進(jìn)一步考察不同的堿性的堿時(shí)，發(fā)現(xiàn)堿性更強(qiáng)的碳酸鉀相比于堿性較弱的醋酸鈉只需要更短的時(shí)間就能獲得類似的產(chǎn)率；而使用等當(dāng)量的有機(jī)堿三乙胺時(shí)，該反應(yīng)也能有效地進(jìn)行，得到反應(yīng)的產(chǎn)率為81%.另外，不同的反應(yīng)溶劑對(duì)該反應(yīng)具有重要的影響.當(dāng)使用極性較強(qiáng)、配位能力強(qiáng)的溶劑時(shí)，如二甲基甲酰胺（DMF）或者乙腈（ACN）時(shí)，反應(yīng)的效率明顯降低；而當(dāng)使用非極性溶劑甲苯時(shí)，則反應(yīng)可以獲得類似的反應(yīng)產(chǎn)率為86%.因此，筆者認(rèn)為以非極性的溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)對(duì)該反應(yīng)具有很好的促進(jìn)作用.接著在手性催化劑的誘導(dǎo)下，繼續(xù)探究不同的反應(yīng)條件，以實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成呋喃酮結(jié)構(gòu)產(chǎn)物的目標(biāo).

表1 非手性環(huán)境下的反應(yīng)條件篩選Tab.1 Screenings of reaction conditions in an unchiral environment

基于上述非手性環(huán)境下的反應(yīng)條件篩選結(jié)果，繼續(xù)嘗試使用手性誘導(dǎo)劑，來實(shí)現(xiàn)呋喃酮的不對(duì)稱合成（如表2所示）.首先選用商業(yè)可得的1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-2-(二甲氨基)環(huán)己基]硫脲（cat 1）作為手性誘導(dǎo)劑，碳酸鉀作為堿，以甲苯作為反應(yīng)溶劑，-50℃反應(yīng)，確實(shí)觀察到手性誘導(dǎo)現(xiàn)象的存在，得到的對(duì)映體過量值（ee）為35%.當(dāng)選用堿性較弱的碳酸鈉作為堿時(shí)，0℃下就可以將映體過量值提高到60%，且分離產(chǎn)率為80%，進(jìn)一步降低反應(yīng)溫度到-78℃時(shí)，對(duì)映體過量值可以提高到77%，且分離產(chǎn)率沒有明顯變化.隨后，進(jìn)一步篩選其他堿性更弱的堿發(fā)現(xiàn)，使用醋酸鈉作為堿，在0℃下反應(yīng)只能得到43%的對(duì)映體過量值，且反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間需要36 h 才能將原料完全轉(zhuǎn)化完全；而對(duì)于碳酸鋰則需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間（168 h）才能實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，但是對(duì)映體過量值仍然較低（49%）.值得注意的是，當(dāng)選用醋酸鉀作為堿時(shí)，-40℃反應(yīng)12 h，可以獲得對(duì)映體過量值高達(dá)80%，且可以同時(shí)獲得比較高的反應(yīng)產(chǎn)率.最后，當(dāng)選用三乙胺作為堿時(shí)，發(fā)現(xiàn)無論是在0℃，還是-40℃反應(yīng)均不能得到比較理想的對(duì)映體過量值.基于以上的條件篩選，最后確定選用1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-2-(二甲氨基)環(huán)己基]硫脲作為手性誘導(dǎo)劑，以醋酸鉀作為堿，以甲苯作為反應(yīng)溶劑，-40℃反應(yīng)可以獲得較為理想的對(duì)映體選擇性及反應(yīng)產(chǎn)率.

表2 手性環(huán)境下的反應(yīng)條件篩選Tab.2 Screenings of reaction conditions in a chiral environment

2.1 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征

由上述得到的呋喃酮結(jié)構(gòu)產(chǎn)物3 的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下所示：核磁共振波譜數(shù)據(jù)1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7. 32 (d, J = 8. 5 Hz, 2H), 6. 83 (d, J = 8. 5 Hz, 2H), 5. 18～5. 13 (m, 1H), 4. 86 (dd, J = 12. 7, 7. 2 Hz, 1H), 4. 53～4. 52 (m, 2H), 4. 50～4. 40 (m, 2H), 4. 38～4. 35 (m, 1H), 3. 76 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7. 1 Hz,3H);13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 194.6,181.1,158.9,131.2,128.7,114.1,92.6,74.8,66.7,55.2,37.1,14.6;高分辨質(zhì)譜[HRMS]計(jì)算得到C15H17NNaO6(M +Na+)：330.095 4,實(shí)驗(yàn)測(cè)得：330.094 8；紅外光譜數(shù)據(jù)IR (KBr) 3 055, 2 987, 2 916, 2 848, 1 689, 1 597, 1 552, 1 514, 1 444, 1 388, 1 354, 1 265, 1 128, 1 035,738,704 cm-1.

2.2 可能的反應(yīng)途徑

基于上述所得到的反應(yīng)結(jié)果，提出一種該反應(yīng)可能的反應(yīng)途徑（如圖6所示）.在堿的環(huán)境下，β-溴代乙酰乙酸乙酯2 中的亞甲基脫除一個(gè)質(zhì)子后得到碳負(fù)離子中間A，接著在手性硫脲的誘導(dǎo)下與(E)-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯1 發(fā)生Michael加成反應(yīng)生成中間產(chǎn)物B.值得一提的是，該步驟是呋喃酮產(chǎn)物形成手性中心的決定步驟.接著中間產(chǎn)物B 再經(jīng)過堿的第二次脫氫反應(yīng)，及隨后的分子內(nèi)5-exo-trig 的關(guān)環(huán)反應(yīng)生成最終的含有手性中心的呋喃酮產(chǎn)物3.

圖6 可能的反應(yīng)途徑Fig.6 Possible reaction pathways

3 結(jié)論

經(jīng)過系統(tǒng)的條件篩選優(yōu)化，其中包含無機(jī)堿、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑等反應(yīng)要素，探索出一種方便、高效制備手性呋喃酮的方法.當(dāng)選用1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-2-(二甲氨基)環(huán)己基]硫脲作為手性催化劑，以醋酸鉀作為堿，在-40℃的甲苯反應(yīng)溶劑中，(E)-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯1 與β-溴代乙酰乙酸乙酯2發(fā)生串聯(lián)的Michael-5-exo-trig 環(huán)化反應(yīng)，一步構(gòu)建具有手性中心的呋喃酮產(chǎn)物3.該方法的建立為構(gòu)建具有重要生物活性的呋喃酮藥物分子提供一條可供選擇的合成路徑，具有重要的應(yīng)用前景.