艾滋病母嬰阻斷用藥研究進(jìn)展

農(nóng)勝日

【摘 要】 艾滋?。╝cquired immunodeficiencysydrome，AIDS）主要是由（HIV）病毒破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)而引起的以感染或腫瘤為特征的致死性疾病。艾滋病的主要傳播方式有血液傳播、性傳播和母嬰垂直傳播。其中母嬰傳播是內(nèi)傳播的主要方式。在一般情況下婦女感染HIV的機(jī)會(huì)是同齡男性的2.5倍[1]。有研究報(bào)道在感染HIV的兒童中，由母嬰傳播的達(dá)90%以上[2]，由此專家認(rèn)為進(jìn)行母嬰阻斷是防止兒童艾滋病感染的必要手段。目前艾滋病母嬰阻斷預(yù)防用藥主要以抗病毒藥為主，已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的抗病毒藥物共六大類，分別為核苷（酸）類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷（酸）類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）、蛋白酶抑制劑（PI）、整合酶抑制劑、融合抑制劑和輔助受體拮抗劑。我國(guó)國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)第四版，亦推薦使用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的以上六大類抗病毒藥物。用藥方案則有所不同。各地還自創(chuàng)了很多母嬰阻斷用藥使用方案，并已取得可喜的效果。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，艾滋病母嬰阻斷用藥的研究，新的藥物、新的治療方法將不斷涌現(xiàn)。本文作者主要針對(duì)近年艾滋病母嬰阻斷用藥的篩選及用法用量進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 艾滋病;母嬰阻斷;用藥

Review of research progress on drugs for mother-to-child blockade of AIDS

Nong Shengri

Laibin Maternal and Child Health Care Hospital， Laibin， Guangxi 546100

[Abstract] AIDS （acquired immunodeficiencysydrome， AIDS） mainly by virus （HIV） damage caused by the body's immune system is characterized by infection or tumor of the deadly disease. The main transmission modes of AIDS are blood transmission， sexual transmission and mother-to-child vertical transmission. Mother-to-child transmission is the main mode of internal transmission. In general， women are 2.5 times more likely to be infected with HIV than men of the same age[1]. Studies have reported that more than 90% of children infected with HIV are transmitted from mother to child[2]. Therefore， experts believe that mother-to-child transmission is very necessary to prevent children from HIV infection. Current HIV mother-to-child block prevention is given priority to with antiviral drugs， the main drug has received FDA approval of antiviral drugs， a total of six categories， respectively nucleotide （acid）， as well as the nucleoside reverse transcriptase inhibitors （NRTI） （acid） class of reverse transcriptase inhibitor （NNRTI）， protease inhibitors （PI） inhibitors， integrase inhibitors， fusion and auxiliary receptor antagonist. China's national free AIDS antiviral drug treatment manual fourth edition， also recommended the use of the FDA approved above six categories of antiviral drugs. Medication regimens are different. Local also created a lot of maternal and child block drug use program， and has achieved gratifying results. With the development of science and technology， new drugs and new treatment methods will emerge. In this paper， the screening and dosage of drugs for mother-to-child blockade of AIDS were reviewed.

[Key words]AIDS; Mother-to-child blockade; Drug use

艾滋病母嬰傳播是艾滋病傳播的三大主要傳播途徑之一，據(jù)研究報(bào)道，在資源有限的機(jī)構(gòu)中，各種抗病毒治療已明顯地減少了艾滋病母嬰傳播的發(fā)生。在發(fā)達(dá)國(guó)家，抗逆病毒治療（aintirelro-Viral theraPy，ART）和管理，艾滋病母嬰傳播率降到8%以下，有些地方，采用ART并同時(shí)選擇性剖宮產(chǎn)，結(jié)果母嬰傳播率降到了2%以下[3]，取得很好的防治效益。目前艾滋病母嬰阻斷用藥主要常用的包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑。

1 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

目前使用的代表藥為齊多夫定（Zidovudine）。這是美國(guó)（DFA）批準(zhǔn)用于治療AIDS的核苷類第一個(gè)藥物。Connor[4]1994年采用076方案在兒童AIDS進(jìn)行臨床研究，使用齊多夫定對(duì)感染HIV的產(chǎn)婦及所生嬰兒進(jìn)行母嬰阻斷治療，結(jié)果母嬰傳播率減少了2/3。Shaffer N[5]1998年在泰國(guó)采用短程療法給母親口服齊多夫定，結(jié)果母嬰傳播率也下降了一半;在非洲有兩個(gè)相似的隨機(jī)試驗(yàn)[6-7]同樣取得明顯的效果，認(rèn)為采用齊多夫定進(jìn)行母嬰阻斷可減少母嬰傳播率。Leroy等[8]使用齊多夫定300mg，每天2次，于孕36～38周開(kāi)始直至分娩，母嬰傳播率可減少26%。綜合各地實(shí)驗(yàn)報(bào)道已經(jīng)證實(shí)使用抗逆病毒藥物治療孕婦及所生嬰兒，可明顯減少母嬰傳播率[9]。但治療中是否增加早產(chǎn)或其他孕期的不良后果尚未見(jiàn)確定。有實(shí)驗(yàn)顯示核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可作用于線粒體DNA聚合酶，因而導(dǎo)致線粒體功能破壞，引起心肌損害，可以引起心肌病、肌病、乳酸酸中毒或脂肪肝等。還有學(xué)者在另一實(shí)驗(yàn)中則發(fā)現(xiàn)那些接受核苷類治療的婦女，肝腫大和脂肪樣變性僅為1.3‰，泌乳過(guò)多約為8‰。Brocklehurst等[10]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照（A級(jí)證據(jù)），采用安慰劑做對(duì)照，結(jié)果顯示，齊多夫定治療組與安慰劑組比較，結(jié)果治療組母嬰傳播率明顯降低;同時(shí)明顯減少嬰兒出生后1年內(nèi)死亡率及孕產(chǎn)婦死亡率，但卻沒(méi)有證據(jù)表明齊多夫定對(duì)早產(chǎn)兒和極低體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生有影響。研究發(fā)現(xiàn)用大量的抗逆病毒治療，并沒(méi)有增加早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量?jī)?、低Apgar評(píng)分（<7）或死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。在亞特蘭大的疾病預(yù)防控制中心，研究在孕早期和孕中期分別開(kāi)始服用齊多夫定或3CT的母親，兩組出生小孩的先天缺陷發(fā)生率并未發(fā)現(xiàn)明顯差異[11]。

有研究發(fā)現(xiàn)齊多夫定用短療程方案（從第35孕周開(kāi)始給藥至嬰兒出生后第3天）效果不如用長(zhǎng)療程方案（從第28孕周開(kāi)始給藥到嬰兒出生后第6周）。而B(niǎo)rocklehurst[10]研究發(fā)現(xiàn)兩組方案療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前推薦使用的方案主要包括長(zhǎng)程療法和短程療法兩種：長(zhǎng)程療法是指從妊娠14～34周開(kāi)始口服齊多夫定（100mg，5次/d），產(chǎn)時(shí)靜脈給藥（首劑2mg/kg，lh后，每小時(shí)lmg/kg），嬰兒出生后頭6周口服給藥（2mg/kg，1次/6h），并進(jìn)行人工喂養(yǎng)。目前大多數(shù)國(guó)家應(yīng)用此方案;短程療法是指從妊娠36周開(kāi)始口服齊多夫定（300mg，2次/d）直到分娩結(jié)束（產(chǎn)時(shí)300mg，l次/3h），嬰兒采用人工喂養(yǎng)。泰國(guó)多使用此方法。

2 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

目前使用得最普遍的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是奈韋拉平（Nevialr，ine），主要在孕晚期和分娩前使用[12-13]。研究表明，孕婦產(chǎn)時(shí)、嬰兒生后72h給予奈韋拉平的效果優(yōu)于齊多夫定，兩種藥物的毒性作用相似。Gray的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，在產(chǎn)前1h與產(chǎn)時(shí)1h給母嬰使用奈韋拉平與齊多夫定聯(lián)合用藥，可降低艾滋病母嬰垂直傳播的危險(xiǎn)性。在烏干達(dá)采用HIvNEIO12方案治療，在孕婦分娩期和嬰兒出生后72h內(nèi)，單劑量口服奈韋拉平，發(fā)現(xiàn)療效顯著，可明顯減少母嬰傳播率，而且價(jià)格低廉，全程費(fèi)用可控制在5美元以下，很適合發(fā)展中國(guó)家推廣應(yīng)用。奈韋拉平和Efavirenz動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可通過(guò)靈長(zhǎng)類的胎盤(pán)，出現(xiàn)先天缺陷（無(wú)腦畸形、無(wú)眼畸形或腭裂），所以不推薦在孕早期使用，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑最常見(jiàn)的副反應(yīng)是出疹。用藥方法：在孕婦分娩開(kāi)始時(shí)一次性口服奈韋拉平200mg，嬰兒出生后72h內(nèi)按2mg/kg服藥1次[14]。

3蛋白酶抑制劑

蛋白酶抑制劑主要作為輔助用藥，聯(lián)合核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑用藥。在人類實(shí)驗(yàn)中蛋白酶抑制劑似乎較少通過(guò)胎盤(pán)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也并未發(fā)現(xiàn)明顯的致畸作用。雖然奈非那韋（Neilfvanir）聯(lián)合用藥已被普遍使用，但目前各地均未推薦孕期使用特殊蛋白酶抑制劑。

4 關(guān)于聯(lián)合用藥

近年來(lái)，隨著艾滋病抗病毒藥物的不斷發(fā)展，預(yù)防艾滋病母嬰傳播的抗病毒藥物方案的選擇逐步傾向于高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active anti retroviral therapy，HAART）[15]。我國(guó)編制的《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》第四版，主要主張推薦二聯(lián)、三聯(lián)聯(lián)合治療方案。王奇等[14]研究顯示聯(lián)合抗病毒藥物阻斷方案預(yù)防效果最佳。胡海梅報(bào)道云南省采用齊多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）+克力芝（LPV/r）（簡(jiǎn)稱LPV/r組）或AZT+3TC+依非韋倫（EFV）/奈韋拉平（NVP）（簡(jiǎn)稱EFV/NVP組）方案抗病毒治療，結(jié)果陽(yáng)性率為1.65%;何建英等[15]對(duì)感染艾滋病的孕婦實(shí)行母嬰阻斷系統(tǒng)管理，從孕14周開(kāi)始服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物?？诜R多夫定每天2次，每次0.3g;雙脫氧硫代胞苷每天1次，毎次0.3g;洛匹那韋/利托那韋片（克力芝），400mg/100mg，每天2次至臨產(chǎn)時(shí)加服奈維拉平，按0.2mg/kg 1次口服，分娩方式選用擇期剖宮產(chǎn)。對(duì)所生嬰兒出生后24h內(nèi)，按4mg/kg服用齊多夫定（0.4mL/kg的混懸液），每天2次;同時(shí)按2mg/kg服用單劑量奈韋拉平（即0.2mL/kg的混懸液），服藥至出生后28d;結(jié)果艾滋病傳播率降到0.5%。彭麗群[16]趙宏[17]應(yīng)用觀察組實(shí)施抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案：齊多夫定1.5mL，每日2次+拉米夫定（3TC）150mg，每日2次+依非韋倫（EFV）600mg，每日1次，自妊娠14周或14周后發(fā)現(xiàn)感染應(yīng)及時(shí)口服，產(chǎn)后6h內(nèi)口服齊多夫定（ATZ）1.5mL，每日1次，連續(xù)6周。結(jié)果艾滋病阻斷率為100%。劉冬梅等[18]參照《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》的治療方法，以AZT+3TC+LPV/r方案進(jìn)行艾滋病母嬰阻斷。齊多夫定（AZT）300mg，2次/d;拉米夫定（3TC，）300mg，1次/d;洛匹那韋利托那韋（克力芝）250mg，2次/d，孕14周組從孕14周開(kāi)始，孕28周組從孕28周開(kāi)始，均口服至分娩后結(jié)束。新生兒治療方案出生后盡早（6h內(nèi)）單劑量口服奈韋拉平口服混懸液（NVP）2mg/kg（即混懸液0.2mL/kg），最多不超過(guò)6mg（即混懸液0.6mL），同時(shí)口服齊多夫定糖漿（AZT）4mg/kg（即混懸液0.4mL/kg），2次/d，連續(xù)服用1周。新生兒均人工喂養(yǎng)，避免因母乳喂養(yǎng)傳播。結(jié)果艾滋病阻斷率為100%。Wyrubywang報(bào)道[19]，上海艾滋病母嬰阻斷的成功率已達(dá)百分之百。

綜上所述，艾滋病母嬰阻斷用藥在有關(guān)專家的共同努力下，從無(wú)到有，發(fā)展到目前治療、用藥方案的突飛猛進(jìn)，效果越來(lái)越好，價(jià)格也越來(lái)越低，特別是像我國(guó)采取的是免費(fèi)提供藥物治療的方法也在很多地方推廣，取得的成效更加顯著，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，艾滋病母嬰阻斷用藥的研究也是迅猛發(fā)展，新的藥物、新的治療方法不斷涌現(xiàn)，治療效果越來(lái)越好，相信如此發(fā)展下去，控制和消滅艾滋病的母嬰傳播已為時(shí)不遠(yuǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 戴志澄.全球/中國(guó)/HIV/AIDS流行狀況及預(yù)防與控制策略[J].中國(guó)學(xué)校衛(wèi)生，2005，26（1）：84-88.

[2] Pancharoen C，Thisyakorn U.Stuart Gan Memorial Lecture 2002[J].HIV/AIDS in children.Ann Acad Med Singapore，2003，32（02）：235-238.

[3] Andiman W A.Transmission of HIV-1 from mother to infant[J].Current Opinion in Pediatrics，2002，14（01）：78-85.

[4] Connor E M， Sperling R S， Gelber R，et al.Reduction of maternal-infanttransmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment[J].N EnglJMed，1994，331：1173-1180.

[5] Shaffer N，Chuachoowong R，Mock P A，et al.Short-course zidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok，Thailand： a randomised controlled trial[J].Lancet，1999，353：773-780.

[6] Wiktor S Z，Ekpini E，Karon J M， et al. Short-course oral zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan，Cte dIvoire：a randomised trial[J].Lancel.1999，353：781-785.

[7] Dabis F，Msellati P， Meda N，et al. 6-month efficacy，tolerance，and acceptability of a short regimen of oral zidovudine to reduce vertical transmission of HIV in breastfed children in Cte dIvoire and Burkina Faso：a double-blind placebo-controlled multicentre trial. DITRAME Study Group Diminution de la transmission Mere-enfant[J].Lancet，1999，353：786-792.

[8] Leroy V，Karon J M，Alioum A，et al.Twenty-four month efficacy of a maternal short-course zidovudine regimen to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in West Africa[J].AIDS，2002，16（4）：631-641.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.小兒HIV感染和艾滋病診斷及處理建議[J].中華兒科雜志，2003，41（08）：611-612.

[10]Brocklehurst P.Interventions for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection[J].Cochrane Database SystRev，2002，（01）：CD000102.

[11]Dorenbaum A.In：Proceedings of the English Conlerence on Retroviruse and Opportunistic Infectcns[J].Chieugo，2001：277.

[12]Ziegler J B，F(xiàn)rench R A.XIII International AIDS Conference，Durban，9-14 July，2000.Nelson Mandela argues for urgent actionagainst HIV in Africa[J].Med J Aust，2000，173（11-12）：572-574.

[13]韓玉平.高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒方案阻斷艾滋病母嬰傳播的療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2014，36（02）：225-226.

[14]王奇，孫定勇，樊盼英，等.河南省2002～2013年HIV母嬰阻斷效果分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2017，38（03）：359-363.

[15]何建英，覃玉英，謝世英，等.來(lái)賓市艾滋病母嬰阻斷技術(shù)應(yīng)用效果評(píng)價(jià)[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（17）：2536-2537，2540.

[16]彭麗群.艾滋病孕產(chǎn)婦的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療與人類免疫缺陷病毒母嬰阻斷相關(guān)性探討[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2017，07（03）：179-181.

[17]趙宏.高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒方案預(yù)防艾滋病母嬰傳播的作用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（01）：95-97.

[18]劉冬梅，秦燕，韋丹燕，等.不同孕周高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療對(duì)HIV母嬰阻斷效果的比較[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2016，09（09）：770-772.

[19]Wyrubywang.上海艾滋病母嬰阻斷的成功率已達(dá)百分之百[J/OL].騰訊.大申網(wǎng)，2018-11-28.08：24.