結(jié)締組織疾病合并血栓性血小板減少性紫癜5例臨床研究

葉重陽 張榮榮 梅 清 潘愛軍 朱春艷

安徽省合肥市第二人民醫(yī)院(安徽 合肥 230001)

血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)少見的致死性疾病，發(fā)病率低，死亡率高，其中原因?yàn)锳DAMTS13蛋白酶的缺陷或活性減低是導(dǎo)致血管性血友病因子(vWF)聚合物不能降解，血小板聚集和活化，典型臨床5聯(lián)征為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、腎功能損害、發(fā)熱[1]。TTP根據(jù)病因分為特發(fā)性TTP和獲得性TTP,其中獲得性血栓血小板減少性紫癜為機(jī)體產(chǎn)生自身抗體相關(guān)，為自身免疫性疾病[2]。結(jié)締組織疾病本身為機(jī)制不明的自身免疫性疾病，結(jié)締組織疾病合并TTP報(bào)告少見，兩者臨床表現(xiàn)有相似，同時(shí)診斷困難，早期診斷、早期干預(yù)治療能改善預(yù)后。本研究選擇2015年5月-2018年7月我院確診的5例結(jié)締組織疾病合并TTP患者進(jìn)行回顧性分析。

1 臨床與方法

1.1研究對象 選取2012年5月-2018年7月安徽省立醫(yī)院血液科、神經(jīng)內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科收治診斷為TTP15例，選擇其中合并結(jié)締組織疾病5例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)3例，干燥綜合征(SS)1例，未分化結(jié)締組織病(UCTD)1例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) TTP診斷標(biāo)準(zhǔn)為2012TTP診斷與治療中國專家共識，SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)為2012(系統(tǒng)性狼瘡國際臨床合作組)SLICC,SS診斷標(biāo)準(zhǔn)為2010中國干燥綜合征診斷和治療指南，UCTD診斷標(biāo)準(zhǔn)為1998年Mosca標(biāo)準(zhǔn)。5例均為女性，中位年齡36(21～48)歲，從發(fā)病至明確診斷TTP合并結(jié)締組織疾病的中位時(shí)間為12(7～15)d。5 例均以TTP發(fā)病收住入院，2周內(nèi)診斷為相關(guān)性結(jié)締組織疾病。

1.3治療 首先糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)、血漿置換(Plasma exchange,PE)，激素甲潑尼龍500mg連續(xù)3d為高劑量激素，再改為1mg·kg ·d維持，血漿置換每日40～60ml/kg，直至有效，有效為血小板計(jì)數(shù)大于150×109/L，和乳酸脫氫酶(LDH)水平恢復(fù)正常，且伴隨的臨床癥狀改善；如無效或效果不理想，加用免疫抑制劑環(huán)孢素300mg/d，難治性使用利妥昔單抗治療。

1.4效果[3]完全反應(yīng)是 PLT 完全恢復(fù)正常，臨床癥狀及體征完全恢復(fù)；部分反應(yīng)是 PLT>50×109/L。緩解是指不予以任何干預(yù)治療，維持完全反應(yīng)>1 個(gè)月。復(fù)發(fā)是緩解后1月后發(fā)生TTP癥狀。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示,定量資料使用t檢驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1一般資料 5例均為女性，中位年齡36(21～48)歲，臨床癥狀5例均有神經(jīng)精神癥狀，2例有發(fā)熱，1例有皮疹，2例有皮膚黏膜出血，5例有溶血表現(xiàn)(尿血紅蛋白、黃疸、網(wǎng)質(zhì)紅等升高)。5例均有不同程度血尿和蛋白尿；1例輕度腎功能異常，無表現(xiàn)為急性腎衰竭病例。5例患者中有1例Coombs陽性。

2.2病程中資料 病程中所有患者均有血小板減少和微血管病性溶血性貧血；發(fā)熱3例；神經(jīng)系統(tǒng)損害5例，其中癲癇3例、意識障礙5例、腦梗死2例、頭痛 1例；腎功能損害1例；2例患者具有三聯(lián)征(血小板減 少、微血管病性溶血性貧血、發(fā)熱)，2例患者具有四聯(lián)征(血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)損害)，1例患者具有五聯(lián)征(血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎功能損害)(見表1)。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 5例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)為6.28(3.16～25.73)×109/L，血紅蛋白為68.3(56.0～10.2)g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞為 8.54(3.29～16.70)%，血小板計(jì)數(shù)為11.3(5.0～85.0)×109/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)為 786(321～6515)u/L，均明顯升高。1例患者伴有腎功能損害，血肌酐最高為216.8μmoL/L，5例患者有蛋白尿，24 h尿蛋白定量為 2.32(0.56～11.2)g,ADAMTS13活性均測量，正常值范圍為68%～131%。分別記錄入院時(shí)血紅蛋白、血小板、乳酸脫氫酶、ADAMT13活性、破碎紅細(xì)胞比例、Coobms、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、尿常規(guī)，見表2。同時(shí)比較血漿置換前后血紅蛋白、血小板、乳酸脫氫酶，見表3。

表1 患者一般資料

表2 入院時(shí)患者檢查結(jié)果

表3 血漿置換前后比較

2.4治療 5例患者均接受了激素治療和血漿置換，血漿置換中位次數(shù)為10(7～18)次，4例有效，其中2例因停血漿置換后血小板再次減低，加用環(huán)孢素1周后血小板穩(wěn)定在正常值范圍，；1例持續(xù)血小板減低，加用利妥昔單抗3周血小板穩(wěn)定在100×109/L，1例Coombs陽性，病程中使用丙種球蛋白0.4g/kg連用5天。

2.5結(jié)果、轉(zhuǎn)歸及隨訪 比較血漿置換前后發(fā)現(xiàn)，Hb、PLT均較置換前明顯升高，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LDH較置換前明顯下降，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5例患者中均存活；1例在確診后1月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)腦出血，再次經(jīng)激素、血漿置換、免疫抑制劑聯(lián)合使用，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，遺留有左側(cè)肢體偏癱。其他4例中位數(shù)隨訪時(shí)間6月(3～13月)，隨訪期內(nèi)均無復(fù)發(fā)。

3 討論

TTP是一種發(fā)病率低，但死亡率高，病情進(jìn)展迅速的急危重癥之一，獲得性TTP有嚴(yán)重感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫、妊娠等原因，其中風(fēng)濕結(jié)締組織疾病合并TTP報(bào)告少。發(fā)病機(jī)制可能為ADAMTS13酶活性水平的下降以及抗 ADAMTS13 自身抗體的形成，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞小板聚集，引起廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損害[4]。本研究中，5例均是在診斷TTP后2周內(nèi)發(fā)現(xiàn)SLE、SS、UTCD，且均為女性，推測女性為TTP的高危因素之一。

結(jié)締組織疾病合并TTP有極其相似的臨床特點(diǎn)，兩者合并時(shí)診斷比較困難，同時(shí)國內(nèi)外均沒有結(jié)締組織疾病合并TTP的發(fā)病率的報(bào)告，均是個(gè)案或少數(shù)病案分析[5，6]。結(jié)締組織疾病活動期可以表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀和腎功能損害等癥狀，TTP早期很少有典型的5聯(lián)征表現(xiàn)。所以，同時(shí)存在時(shí)，診斷易漏診。溶血相關(guān)檢查，如異常紅細(xì)胞形態(tài)檢查、游離血紅蛋白等，可以發(fā)現(xiàn)TTP診斷線索。本組患者血涂片均發(fā)現(xiàn)破碎或異常紅細(xì)胞。本研究還發(fā)現(xiàn)，1例SLE患者ADAMTS13酶活性水平的小于5%，且抗 ADAMTS13 自身抗體陽性，但Coobms試驗(yàn)也是陽性，因此，Coobms試驗(yàn)陽性在結(jié)締組織疾病中不能完全排除TTP診斷，也符合崔靜[7]等人報(bào)告。

TTP合并結(jié)締組織疾病發(fā)病沒有特異性，臨床診斷不典型，常常因血小板減少、貧血收住血液科，因神經(jīng)精神癥狀收住神經(jīng)內(nèi)科，本研究中，2例收住血液科，2例收住神經(jīng)內(nèi)科。綜合文獻(xiàn)報(bào)道[8-10]認(rèn)為，100%患者出現(xiàn)血栓性微血管病變?nèi)苎载氀?、血小板減少性，60%～88%可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，16～78%發(fā)生腎臟病變，22%～86%有發(fā)熱，本研究中血栓性微血管病變?nèi)苎载氀⒀“鍦p少性、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎臟病變、發(fā)熱發(fā)生率(5/5、5/5、5/5、1/5、3/5)與崔靜[7]等報(bào)告相似。急性腎臟衰竭國外[11]比率達(dá)到48%，本組研究只有20%，可能與我們樣本量小有關(guān)。

TTP合并結(jié)締組織疾病治療無治療指南，但血漿置換運(yùn)用于治療TTP，可以使患者病亡率由80%降到20%[12]。PE能迅速清除ADAMTS13 自身抗體，同時(shí)提高血漿中ADAMTS13酶的活性。本研究發(fā)現(xiàn)血漿置換后Hb、PLT均較置換前明顯升高，而LDH較置換前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。激素能抑制自身免疫復(fù)合物生成，同時(shí)也是結(jié)締組織疾病基本藥物，也是TTP首先治療之一。如難治療TTP或復(fù)發(fā)性TTP可以加用免疫抑制劑或利妥昔單抗。本組研究早期均行PE聯(lián)合激素治療，2例完全緩解，2例部分緩解加用環(huán)孢素300mg/d，1周后緩解，1例為難治性TTP合并SLE，Coobms試驗(yàn)陽性，1月復(fù)發(fā)，使用利妥昔單抗375mg/m2和丙種球蛋白0.4g/L，3周后緩解。利妥昔單抗可特異性作用于B淋巴細(xì)胞，抑制漿細(xì)胞生成，從而減少ADAMTS13自身抗體的產(chǎn)生，對于難治性或復(fù)發(fā)性TTP緩解率90%～100%[13]。丙種球蛋白對于TTP作用不明確，本研究中Coobms陽性，丙種球蛋白使用是也意義的，且患者1周復(fù)查Coobms試驗(yàn)陰性，符合我們推斷。總之，TTP合并結(jié)締組織疾病治療缺乏一致方案，一般對結(jié)締組織疾病合并TTP患者在使用血漿置換和激素治療的基礎(chǔ)上，如果不能緩解，盡早加用免疫抑制劑，可能改善預(yù)后。對于難治和復(fù)發(fā)的患者，利妥昔單抗或者新型的制劑療效有可能提高。

總之，TTP合并結(jié)締組織疾病認(rèn)識需要進(jìn)一步研究和探討，早期診斷、早期治療可能改善患者預(yù)后，其快速血漿置換和激素治療為其基礎(chǔ)治療，對于難治性或復(fù)發(fā)性TTP合并結(jié)締組織疾病，可以使用免疫抑制劑、利妥昔單抗等。