血白蛋白水平對(duì)缺血性腸病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

徐樂，王進(jìn)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

缺血性腸病(ischemic bowel disease，ICBD)也可稱為腸系膜血管病，是一組由于多種原因引起的腸道血管急性或慢性血流灌注不良而導(dǎo)致腸道發(fā)生器質(zhì)性損傷及功能障礙的疾病，一般累積小腸和(或)大腸，包括急性腸系膜缺血(acute mesenteric ischemia，AMI)、慢性腸系膜缺血(chronic mesenteric ischemia，CMI)及缺血性結(jié)腸炎(ischemic colitis，IC)[1]。隨著人口日益老齡化，血管性疾病發(fā)病率增加，該病的發(fā)病率也有增高趨勢(shì)[2]，但其臨床表現(xiàn)特異性低，誤診率高，疾病進(jìn)展快，預(yù)后極差，特別是AMI患者容易發(fā)展至腸壞死、多器官功能衰竭、休克等，死亡率可達(dá)50%～70%[3]。因此，尋找預(yù)測(cè)ICBD預(yù)后的生物標(biāo)志物對(duì)改善該病預(yù)后具有非常重要的意義。白蛋白(albumin，ALB)是肝臟合成的一種血漿蛋白，具有多種重要的生理功能。研究表明，ALB水平與住院患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。也有研究曾提到ALB是ICBD預(yù)后的保護(hù)因素[5]。但此類臨床研究極少，尚無深入性研究。本研究通過收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICBD患者的資料，分析ALB對(duì)其臨床預(yù)后的影響，有望為預(yù)測(cè)和改善ICBD預(yù)后提供新的方法和潛在治療靶點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)性納入于2013年4月至2019年8月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院診療的268例ICBD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《老年人缺血性腸病診治中國專家建議(2011)》[1]。排除合并其他嚴(yán)重疾病及病歷資料不全者。268例患者中男136例(50.6%)；平均年齡(60.56±15.13)歲，老年人(≥60歲)158例(59.0%)；AMI 176例(65.7%)、CMI 50例(18.7%)、IC 42例(15.7%)。根據(jù)是否發(fā)生院內(nèi)死亡分為死亡組和生存組，死亡組共33例(12.3%)。

1.2 研究方法收集患者的基線資料、臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)檢查資料，對(duì)生存組和死亡組的相關(guān)資料進(jìn)行比較，并對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析得到影響其預(yù)后的獨(dú)立因素。運(yùn)用受試者工作特征曲線(ROC曲線)比較ALB與其他指標(biāo)預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0軟件分析所有數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的以M(P25，P75)表示，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn) Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸。運(yùn)用ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)分析各指標(biāo)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料268例患者中218例(81.3%)合并其他基礎(chǔ)疾病，包括高血壓病91例(34.0%)、冠心病59例(22%)、房顫52例(19.4%)、腦梗死41例(15.3%)、糖尿病41例(15.3%)。既往腹部手術(shù)87例(32.5%)，吸煙63例(23.5%)，飲酒41例(15.3%)。

253例(94.4%)患者表現(xiàn)為不同程度的腹痛，伴隨惡心103例(38.4%)、嘔吐79例(29.5%)、便血66例(24.6%)、腹瀉41例(15.3%)、腹脹77例(28.7%)。36例(13.4%)有近期的體質(zhì)量下降。199例(74.3%)入院在腹部體檢中有陽性表現(xiàn)。

檢驗(yàn)指標(biāo)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)升高者136例(50.8%)，中性粒細(xì)胞百分比升高者152例(56.7%)，凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)升高者48例(17.9%)，活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)升高者23例(8.56%)，D-二聚體升高者191例(71.3%)，ALB降低者119例(44.4%)。

完善血管超聲檢查的有50例(18.7%)，陽性率34.0%；CTA 199例(74.3%)，陽性率93.5%；血管造影110例(41.0%)，陽性率100%；腹部CT 145例(54.1%)，陽性率56.6%；腸鏡54例，陽性率77.8%。誤診病例54例，誤診率20.14%，誤診為腸梗阻20例，急性胃腸炎12例，急性胰腺炎8例，急性膽囊炎5例，急性闌尾炎4例，炎癥性腸病5例。

2.2 治療及預(yù)后268例患者中內(nèi)科治療137例，介入治療103例，外科手術(shù)39例。死亡33例(12.3%)，常見死亡原因有多器官功能衰竭12例，感染性休克11例，腸管大量壞死4例，消化道出血2例，急性心肌梗死2例，壞死性胰腺炎1例。

2.3 不同ICBD亞型間ALB水平比較AMI、CMI和IC 3組血ALB水平分別為 33(29，38)、38(35，41)、40(37，43)g·L-1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 生存組與死亡組臨床資料比較死亡組年齡[(67.03±15.51)歲]高于生存組[(59.65±14.88)歲](P<0.05)。死亡組房顫、吸煙史、合并休克、合并腹膜炎所占比例均高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；死亡組WBC、中性粒細(xì)胞百分比、PT、APTT、D-二聚體、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)水平均高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；死亡組ALB水平低于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 生存組與死亡組一般資料與檢驗(yàn)指標(biāo)比較

注：WBC—白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PT—凝血酶原時(shí)間；APTT—活化部分凝血酶原時(shí)間；ALT—谷丙轉(zhuǎn)氨酶；ALP—堿性磷酸酶；ALB—白蛋白。

2.5 ICBD預(yù)后的影響因素分析單因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)性別、房顫、吸煙史、合并腹膜炎、合并休克、WBC、PT、APTT、ALT、ALB與ICBD預(yù)后相關(guān)；將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙史、合并腹膜炎、WBC、ALB與ICBD預(yù)后相關(guān)，其中血清ALB是ICBD預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響ICBD預(yù)后的單因素與多因素logistic回歸分析

注：WBC—白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PT—凝血酶原時(shí)間；APTT—活化部分凝血酶原時(shí)間；ALT—谷丙轉(zhuǎn)氨酶；ALP—堿性磷酸酶；ALB—白蛋白。

2.6 血ALB水平對(duì)ICBD預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，WBC、中性粒細(xì)胞百分比、PT、APTT、D-二聚體、ALT、ALB均對(duì)ICBD的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值。其中血ALB的ROC曲線下面積最大，其值為0.833(95% CI：0.768～0.898，P<0.05)，對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。ALB的最佳截?cái)嘀禐?4 g·L-1，敏感度為87.88%，特異度為61.70%，陽性似然比為2.29，陰性似然比為0.20。見表3、圖1。

表3 各檢驗(yàn)指標(biāo)預(yù)測(cè)ICBD預(yù)后的ROC曲線下面積

注：WBC—白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PT—凝血酶原時(shí)間；APTT—活化部分凝血酶原時(shí)間；ALT—谷丙轉(zhuǎn)氨酶；ALP—堿性磷酸酶；ALB—白蛋白。

圖1 血ALB水平預(yù)測(cè)ICBD預(yù)后的ROC曲線

3 討論

ICBD以老年人為主要發(fā)病人群，有研究指出其發(fā)病率隨年齡呈指數(shù)增長(zhǎng)[6]。本研究中AMI的發(fā)病率及死亡率最高，其次是CMI，IC最低，81.3%的患者存在1種及以上基礎(chǔ)疾病，常見的有高血壓、冠心病、房顫、腦梗死等。大部分ICBD患者起病急，病情重，在臨床上應(yīng)該引起較大的重視。由于其癥狀不典型，誤診率高，本研究中患者因不同的腹部癥狀就診，其中腹痛占第1位(94.4%)，伴隨有腹脹、惡心嘔吐、便血等。但這些常見的臨床癥狀對(duì)ICBD的診斷缺乏特異性，導(dǎo)致早期診斷困難，本研究誤診率達(dá)到20.14%，治療延誤可使該病病死率增高。ICBD患者可有血WBC、中性粒細(xì)胞百分比、D-二聚體等水平的增高，但是特異性較低。有研究表明α-谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和腸脂肪酸結(jié)合蛋白似乎能為 ICBD的診斷及預(yù)后提供一定參考[7-8]，但臨床應(yīng)用較少，尚需進(jìn)一步研究。血管造影是ICBD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究其陽性率達(dá)100%，但是該侵入性檢查費(fèi)用高、患者依從性差。其他檢查如CTA及血管超聲診斷率均低于血管造影。

由于ICBD的發(fā)病率、死亡率、誤診率均較高，因此，尋找一種經(jīng)濟(jì)方便又快捷的指標(biāo)對(duì)臨床上指導(dǎo)ICBD治療、判斷預(yù)后、改善預(yù)后具有重要意義。ALB是血漿中一種含量豐富的蛋白質(zhì)，在肝臟內(nèi)合成，其重要的生理作用對(duì)正常生理狀態(tài)的維持至關(guān)重要[9]。ALB可以和體內(nèi)的物質(zhì)結(jié)合，運(yùn)輸內(nèi)源性與外源性物質(zhì)，具有維持血漿膠體滲透壓及體內(nèi)酸堿平衡、參與物質(zhì)交換、清除自由基抗氧化、抑制血小板聚集和抗凝等功能[10]。流行病學(xué)證據(jù)表明，血清白蛋白水平低與缺血性心臟病、心力衰竭、房顫、中風(fēng)和靜脈血栓栓塞有關(guān)，低白蛋白血癥也已成為許多心血管疾病(例如冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎和腦梗死)的獨(dú)立預(yù)后因子[11-12]。ICBD的發(fā)生受到各個(gè)系統(tǒng)疾病的影響，其中心力衰竭、心房顫動(dòng)、冠心病、既往血栓病史等均為ICBD的危險(xiǎn)因素[6,13-14]。國外有研究表明，在重癥患者中，ALB每減少10 g·L-1，死亡率會(huì)上升37%[15]。本研究顯示，ICBD患者死亡組的血清白蛋白水平低于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)過多因素分析矯正其他影響預(yù)后的因素，得到ALB是ICBD預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。比較WBC、D-二聚體等其他血液指標(biāo)判斷ICBD預(yù)后的AUC大小，發(fā)現(xiàn)ALB的AUC最大，得出血ALB水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。ALB為34 g·L-1時(shí)是ICBD患者預(yù)后判斷的最佳臨界值，對(duì)ICBD預(yù)后判斷的特異度和敏感度均較高。這提示ALB>34 g·L-1時(shí)，ICBD患者預(yù)后好，死亡率低，相反ICBD患者預(yù)后差，死亡率高。

推測(cè)ALB影響ICBD預(yù)后的機(jī)制可能如下。(1)在疾病急性期機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，蛋白消耗增加，肝臟合成ALB的比例下降且合成速率降低。在嚴(yán)重應(yīng)激和炎癥時(shí)，為維持血管內(nèi)外的平衡，ALB會(huì)通過毛細(xì)血管壁移到組織間隙從而重新分布，同時(shí)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷也會(huì)加劇白蛋白的漏出[16]。低ALB水平會(huì)降低血漿膠體滲透壓，大量液體潴留于組織間隙，機(jī)體有效循環(huán)血容量進(jìn)一步減少，進(jìn)而加劇ICBD患者腸道的缺血缺氧，引起全身多器官功能不全導(dǎo)致預(yù)后不良。(2)ICBD的病理生理變化如腸道黏膜屏障破壞及免疫應(yīng)答損傷釋放大量的炎癥介質(zhì)和促炎細(xì)胞因子，而ALB具有抗炎并且有清除過量自由基抗氧化的功能，在感染早期對(duì)機(jī)體具有保護(hù)性作用，因此，推測(cè)較高ALB水平可以通過減輕ICBD的炎癥反應(yīng)改善預(yù)后。(3)在ICBD病程中，凝血功能的改變明顯對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。ALB具有大量負(fù)電基團(tuán)，能與抗凝血酶原Ⅲ的正電基團(tuán)結(jié)合，發(fā)揮抗凝的作用[17]。Simon等[18]認(rèn)為，ALB可以通過結(jié)合NO延緩其失活從而抑制血小板聚集以發(fā)揮抗凝作用，此外ALB還可以加強(qiáng)前列腺素的作用，通過降低血液黏度實(shí)現(xiàn)對(duì)血栓形成的阻礙。有研究表明，ALB發(fā)揮著顯著的抗凝作用，重癥患者中存在的低ALB水平會(huì)增加靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率[19]，反之高ALB水平是血栓栓塞性疾病的保護(hù)因素。

綜上所述，ALB水平與 ICBD患者的預(yù)后密切相關(guān)，建議及早行臨床監(jiān)測(cè)，以期盡早采取相應(yīng)干預(yù)措施改善預(yù)后。人血ALB在臨床上被廣泛用于治療多種疾病，包括血容量不足、休克、燒傷、創(chuàng)傷、出血、急性呼吸窘迫綜合征、血液透析、急性肝衰竭、慢性肝病、營養(yǎng)支持、復(fù)蘇和低ALB血癥等[20]。研究表明，在某些疾病早期靜脈補(bǔ)充人血ALB會(huì)降低并發(fā)癥發(fā)生率，有望改善疾病預(yù)后[15,21]。但目前尚無研究評(píng)估在疾病早期給予外源性ALB糾正低ALB血癥是否對(duì)ICBD患者的預(yù)后有改善，這有望通過進(jìn)一步研究為改善ICBD預(yù)后提供新的治療思路。