全身放療聯(lián)合自體外周血造血干細胞移植治療7例T淋巴母細胞淋巴瘤的臨床效果

侯戶婷，陳清江，張旭東，錢思宇，胡俊霞，王欣，王澤元，尹美鳳，吳少旋，董萌，丁夢杰，張明智

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.河南省淋巴瘤診療中心，河南 鄭州 450052)

T淋巴母細胞淋巴瘤(T lymphoblastic lymphoma，T-LBL)具有相對罕見性、高侵襲性、高復發(fā)率等特點[1-2]。臨床上缺乏標準的治療方案，成人緩解后的鞏固策略包括化療、自體干細胞移植(autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)或同種異體干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)。在化療中，相比于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)型化療方案，使用急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)型化療方案，T-LBL的預(yù)后顯著改善，但高復發(fā)率仍然降低了患者的總體生存率[3-4]。來自歐洲的一項隨機試驗結(jié)果證明，auto-HSCT鞏固治療3 a無病生存率(disease-free survival，DFS)為55%，相對于化療(22%)有明顯生存獲益[5]。因此，誘導治療達到臨床緩解后，建議盡快行造血干細胞移植[6]。目前臨床多采用allo-HSCT進行鞏固治療，可使患者獲得更低的復發(fā)率，但高移植物抗宿主病發(fā)生率、較高的移植相關(guān)死亡率使其并未達到理想的生存獲益[2]，同時高昂的移植費用限制患者選擇。近些年，少量研究行全身放療(total body irradiation，TBI)聯(lián)合auto-HSCT治療NHL，提示有較好的治療潛力，考慮與TBI最大限度殺滅殘留腫瘤細胞相關(guān)[7]。聯(lián)合TBI的allo-HSCT已被廣泛用于治療成人ALL，但對應(yīng)用于聯(lián)合auto-HSCT治療T-LBL，臨床報道很少。本研究分析2015年12月至2018年4月在河南省淋巴瘤診療中心接受TBI聯(lián)合auto-HSCT的7例T-LBL患者的資料，并行相關(guān)文獻總結(jié)。

1 材料和方法

1.1 病例資料及誘導方案根據(jù)WHO(2016版)淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類標準結(jié)合免疫組化結(jié)果進行病理診斷，患者均經(jīng)淋巴組織活檢，同時行免疫組織化學染色、流式細胞術(shù)檢測確診為T-LBL。確診后完善相關(guān)檢查，如骨髓病理學檢查、腫瘤全身斷層顯像，進行AnnArbor分期。7例患者移植前均簽署知情同意書。7例患者中，男4例，女3例，中位年齡22(15～54)歲，Ⅱ期1例，Ⅲ期2例，Ⅳ期4例。合并縱隔腫物者5例；結(jié)外侵犯者4例，骨髓侵犯者3例，彌漫性心包膜侵犯者1例；均無中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。4例無骨髓侵犯患者，3例單獨接受Hyper CVAD誘導方案，1例接受Hyper CVAD達完全緩解(complete remission，CR)后又接受其他化療鞏固治療。3例骨髓侵犯者單獨接受BFM90誘導方案，化療期間鞘內(nèi)注射。移植前均達到CR，且無進展與反復。見表1。

表1 7例T-LBL患者的臨床資料

注：aaIPI—年齡調(diào)整的國際預(yù)后指數(shù)；CR—完全緩解。

1.2 動員方案及干細胞采集采集前行骨髓流式細胞學、病理學活檢和全身影像學檢查，確?；颊咛幱贑R狀態(tài)。采用大劑量CHOP(環(huán)磷酰胺1 g·m-2，靜脈滴注，第1～2天；長春地辛4 mg，靜脈滴注，第1天；表柔比星60 mg·m-2，靜脈滴注， 第1天；強的松100 mg，口服，第1～5天)方案動員。移植所需外周血單個核細胞數(shù)(mononuclear cells，MNC)>2×108kg-1，CD34+細胞數(shù)>2 ×106kg-1，以后者為主。

1.3 預(yù)處理方案預(yù)處理方案采用TBI聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)(TBI共10 Gy，3 d，上午2 Gy，下午2 Gy，第3天上午2 Gy，下午入倉休息；CTX 60 mg·kg-1，靜脈滴注，入倉第1～2天)方案，結(jié)束后休息2 d開始回輸干細胞。

1.4 安全護理和造血重建感染：干細胞回輸后第3天常規(guī)加用造血刺激因子。當患者體溫>38.5 ℃時，及時行血培養(yǎng)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、真菌D-葡聚糖監(jiān)測等，根據(jù)病原學依據(jù)調(diào)整抗生素。口腔潰瘍、惡心的防治：加強口腔護理，如果出現(xiàn)口腔潰瘍用康復新液、表皮生長因子局部治療促進潰瘍愈合，并給予保肝、護胃、止吐治療。以外周血中性粒細胞(absolute neutrophil count，ANC)絕對值>0.5×109L-1，持續(xù)3 d，未輸注血制品情況下，血小板(platelet，PLT)>20×109L-1，持續(xù)3 d，為造血功能重建，以前者為主。無進展生存期(progression-free survival，PFS)時間：自診斷至疾病復發(fā)/進展或發(fā)生因為任何原因引起的死亡時間?？偵?overall survival，OS)時間：自診斷后至任何原因引起的死亡時間或末次隨訪時間。

2 結(jié)果

2.1 植入情況輸注MNC中位數(shù)1.85(0.51～4.18)×108kg-1，CD34+細胞中位數(shù)2.10(1.51～6.40)×106kg-1，對所有患者移植后造血干細胞均植入成功，ANC植入的中位時間11(10～13)d，PLT植入中位時間12(11～42)d。見表2。

表2 7例T-LBL患者移植后臨床資料

注：TBI—全身放療；CTX—環(huán)磷酰胺；MNC—單核細胞；ANC—中性粒細胞；PLT—血小板；OS—總生存；PFS—無進展生存期。

2.2 移植并發(fā)癥7例患者在移植過程中均出現(xiàn)輕中度的不良反應(yīng)，口腔潰瘍6例，惡心嘔吐5例，腹瀉3例，咳嗽咳痰2例，皮膚過敏1例。其中，以消化道反應(yīng)和口腔潰瘍?yōu)橹鳎枰灾雇轮篂a及藥物口腔漱口等治療后緩解。其余并發(fā)癥均能較好耐受，對癥處理后癥狀消失。未發(fā)現(xiàn)出血性膀胱炎、繼發(fā)第二腫瘤和慢性腎衰竭等。

2.3 維持治療完全緩解的6例患者中2例接受維持治療，(維持1：異環(huán)磷酰胺2.0 g，靜脈滴注，第1～3天；長春地新2 mg，第1天；地塞米松6 mg·m-2，口服，第1～5天；鞘內(nèi)注射。維持2：依托泊苷100 mg，靜脈滴注，第1～3天；米托蒽醌10 mg，第1天；鞘內(nèi)注射。院外口服甲氨蝶呤20 mg·m-2，每周1次；6-巰基嘌呤50 mg·m-2，每天)，兩種方案交替治療，21 d為1個周期，2例患者維持治療5個周期。所有患者治療結(jié)束后第1年每3個月復查1次，第2～3年每6個月復查1次[8]。

2.4 治療費用費用統(tǒng)計為患者自體外周血造血干細胞動員、采集和回輸住院總費用。其中，自體外周血干細胞動員前骨髓流式細胞學、病理學和全身影像學檢查以及入倉前心、肺、肝、腎等重要器官的全面檢查也包括在內(nèi)。自體外周血造血干細胞移植總費用中位數(shù)162 421(137 177～186 535)元，均在200 000元以下。

2.5 隨訪結(jié)果隨訪截止至2020年3月15日，中位隨訪時間為33(14～51)個月。6例存活患者，全部處于無進展生存狀態(tài)。1例患者死亡，造血重建后1個月內(nèi)再次出現(xiàn)縱隔腫塊復發(fā)，誘導治療6個月后死亡。

3 討論

T-LBL生物學特征與T-ALL類似，2008版WHO分類將二者定義為同一種疾病，骨髓受累<25%(依據(jù)WHO的20%)正式劃分為LBL與ALL[9]。T-LBL患者年齡越小，縱隔腫瘤或骨髓受累的發(fā)生率就越高[10]。一些回顧性研究證實對于化療敏感的T-LBL患者，auto-HSCT可作為一種合理選擇，且allo-HSCT的高移植相關(guān)死亡率抵消任何潛在的生存益處[11-12]。最近國內(nèi)發(fā)表的一項多中心前瞻性研究提出雙次auto-HSCT為治療T-LBL的最佳選擇，3年P(guān)FS率達73.5%[13]，表明auto-HSCT治療T-LBL的一種趨勢。T-LBL患者復發(fā)后的長期存活率差，接受強化療和造血干細胞移植也是如此[14]。因此，探索治療T-LBL的有效策略，目前仍是臨床工作重點。

來自中國單中心的分析認為ALL患者auto-HSCT聯(lián)合維持治療可以在移植前微小殘留病灶(minimal residual disease，MRD)陰性時提供長期存活率[15]?？梢奙RD中腫瘤細胞增殖浸潤是auto-HSCT后復發(fā)并影響長期存活的重要原因。本研究患者化療后經(jīng)全身斷層顯像、骨髓流式細胞學及病理學活檢均達到CR。移植前行TBI聯(lián)合大劑量CTX，最大限度地殺滅殘存腫瘤細胞，進一步減小移植前MRD，降低復發(fā)率。1例復發(fā)患者因干細胞回輸距采集時間較長，期間口服甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤維持，未及時行auto-HSCT，提示T-LBL患者達CR后盡快移植，避免MRD陰性轉(zhuǎn)為陽性。本研究6例患者持續(xù)緩解存活的結(jié)果，證實以TBI聯(lián)合大劑量CTX為預(yù)處理的auto-HSCT的可行性、有效性。

7例患者造血干細胞均植入成功，ANC植入的中位時間為11(10～13)d，PLT植入中位時間為12(11～42)d。移植相關(guān)并發(fā)癥中，消化道反應(yīng)和口腔潰瘍發(fā)生率最高，考慮大劑量CTX和TBI引起的消化道不良反應(yīng)，對癥處理后患者均可耐受，未影響整個治療過程。至隨訪結(jié)束，無甲狀腺功能減退、白內(nèi)障、性功能障礙、繼發(fā)性腫瘤和慢性腎衰竭等TBI相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，證實以TBI聯(lián)合大劑量CTX為預(yù)處理的auto-HSCT的安全。

本研究中，對2例患者移植后進行了維持治療，已有數(shù)據(jù)表明，ALL自體移植后維持化療有助于降低復發(fā)率及提高生存率[16]，但對于T-LBL患者，auto-HSCT后行維持化療尚無固定方案，對于移植前未達CR者，結(jié)外侵犯者(尤其骨髓侵犯者)維持治療可能獲益[17]。對于行auto-HSCT后復發(fā)患者，也可以考慮再次行allo-HSCT。對于復發(fā)難治患者，近幾年國際上開展了如Notch1抑制劑、奈拉濱、單克隆抗體等新型藥物的臨床試驗，獲得明顯治療效果，但現(xiàn)在還處于臨床試驗階段[18]。

值得注意的是，7例患者中以年齡<35歲(4例)為主，單獨應(yīng)用Hyper CVAD和BFM90均很快達到CR，誘導治療期間均無進展與復發(fā)，即患者對化療均敏感。此外，患者行auto-HSCT治療總費用均低于200 000元，遠低于allo-HSCT治療的高昂費用，也避免allo-HSCT治療后長期藥物抗排異治療，提高生活質(zhì)量。

在針對T-LBL的鞏固治療多以allo-HSCT為主情況下，auto-HSCT仍處于試驗階段，而本研究提示初次緩解、對化療敏感的T-LBL患者，含TBI預(yù)處理方案的auto-HSCT有一定的治療潛力，可作為一種合理的選擇，并應(yīng)盡快進行。本研究為auto-HSCT治療T-LBL提供一定證據(jù)支持，但該發(fā)現(xiàn)仍需要擴大病例數(shù)，并進一步行隨機前瞻對照研究證實。