不同免疫抑制劑治療兒童紫癜性腎炎的效果比較

甄淑娟，張建江，曾慧勤，張莉

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450052；2.河南省兒童腎臟病臨床診療中心，河南 鄭州 450052)

紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN)是一種繼發(fā)于過敏性紫癜(HSP)的腎小球腎炎，其嚴重程度與HSP的預后密切相關[1]。國內外文獻報道顯示大量蛋白尿的HSPN患兒有5%～10%最終發(fā)展為慢性腎功能不全[2-4]。因此，對HSPN患兒應采取積極的治療策略，紫癜性腎炎診治循證指南(2016)亦推薦對重癥HSPN采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療[5]。近年來，國內外許多研究分別報道了激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、他克莫司(tacrolimus，TAC)、雷公藤多苷(tripterygium glycosides，TGT)等免疫抑制劑對HSPN患兒的療效[6-9]，但用于比較的指標多為設定時間(如1、3、6、12個月)的緩解率，通常不能獲得具體的緩解時間、最終完全緩解率的差異等信息。本研究通過回顧性分析HSPN患兒的臨床資料，比較足量激素聯(lián)合不同免疫抑制劑治療HSPN患兒在早期緩解率、最終完全緩解率及首次完全緩解時長等方面的差異，以期為臨床治療提供思路和依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析2014年10月至2019年3月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒童腎臟病區(qū)住院，且經(jīng)臨床和(或)腎臟病理檢查確診為HSPN患兒的臨床資料。

1.1.1臨床診斷 在HSP病程6個月內，出現(xiàn)血尿和/或蛋白尿。血尿的診斷標準為肉眼血尿或1周內3次鏡下每高倍視野血尿紅細胞≥3個。蛋白尿的診斷標準為滿足以下任一項者：(1)1周內3次尿常規(guī)定性提示尿蛋白陽性；(2)24小時尿蛋白定量>150 mg或尿蛋白/肌酐(mg/mg)>0.2；(3)1周內3次尿微量白蛋白高于正常值[5]。

1.1.2腎臟病理學檢查 根據(jù)患兒病史與臨床表現(xiàn)，征得患兒和/或家長同意并簽署知情同意書后行腎穿刺活檢。按照國際小兒腎臟病研究組2007年制定的分級標準確定腎臟病理分級，并進行半定量評分[10]。

1.1.3納入標準 (1)經(jīng)臨床和(或)腎臟病理檢查確診為HSPN者；(2)腎臟病理分級Ⅲ級及以上和(或)存在大量蛋白尿者。

1.1.4排除標準 (1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少性紫癜及原發(fā)性IgA腎病等疾?。?2)治療中途更換或加用其他免疫抑制劑；(3)免疫抑制劑治療療程不夠；(4)尚未達到完全緩解而終止隨訪或總隨訪時間少于6個月。

1.2 治療方法

1.2.1激素治療 口服潑尼松1.5～2.0 mg·kg-1·d-1，4～6周后減量為隔日頓服，此后由同一臨床醫(yī)生根據(jù)病情調整。

1.2.2免疫抑制劑治療 MMF組：口服嗎替麥考酚酯(中美華東，國藥準字H20052083) 15～20 mg·kg-1·d-1，間隔12 h，飯前1 h口服，最大劑量每日1 g，口服3個月有效者逐漸減量，總療程9～12個月。CTX組：環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，注冊證號H20160467) 8～12 mg·kg-1·d-1，連續(xù)2 d靜脈輸注，每2周1個療程，共6～8個療程。TGT組：口服雷公藤多苷片(上海復旦復華，國藥準字Z31020415)1 mg·kg-1·d-1，間隔12 h，總療程 3～6個月。

1.2.3其他治療 對所有患兒排除腎動脈狹窄等禁忌后均給予其血管緊張素抑制劑(如貝那普利、福辛普利等)口服，另根據(jù)情況給予雙嘧達莫、腎炎康復片等藥物治療。

1.3 觀察指標

1.3.1一般資料 患兒的一般情況(精神、食欲等)、生命體征(體溫、心率、呼吸、血壓等)和實驗室檢查結果(血常規(guī)、血糖、電解質、肝腎功能、血脂等)。

1.3.2療效觀察 尿常規(guī)、24小時尿蛋白定量、尿紅細胞，血清白蛋白、血肌酐等實驗室檢查結果以及患兒臨床癥狀(水腫、尿量、尿色等)的緩解情況。

1.3.3隨訪 隨訪截止日期為2019年12月31日，患兒已達到完全緩解且未復發(fā)的隨訪終點時間為達到完全緩解的日期，至隨訪截止時間仍未達到完全緩解的患兒的隨訪終點時間為隨訪截止日期?？傠S訪時間不少于6個月。加用免疫抑制劑治療后，評估治療1個月后的近期療效，以及患兒首次獲得完全緩解所需的時間、最終結局和復發(fā)情況，并監(jiān)測不良反應發(fā)生情況。

1.3.4療效判定標準 (1)完全緩解：尿常規(guī)示尿蛋白與尿紅細胞轉陰，24小時尿蛋白定量<150 mg，白蛋白≥35 g·L-1；(2)部分緩解：臨床癥狀和體征明顯好轉，24小時尿蛋白定量與尿紅細胞計數(shù)較治療前基線值下降>50%；(3)無緩解：臨床癥狀和體征無明顯好轉，24小時尿蛋白定量與尿紅細胞計數(shù)較基線值下降<50%[11]。

2 結果

2.1 一般資料共納入患兒69例，男42例，女27例。其中MMF組37例，CTX 組11例，TGT組21例。3組患兒年齡、性別、血清白蛋白、血肌酐、24小時尿蛋白定量、腎臟病理評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組患兒一般資料的比較

2.2 療效所有入組患兒的隨訪時間為6～44.5個月，中位隨訪時間15.50(8.88，20.38)個月。加用免疫抑制劑治療1個月時，3組患兒的緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.643>0.05)。截止隨訪終點時，所有入組患兒均達到緩解狀態(tài)，60例患兒處于完全緩解狀態(tài)，其中MMF組33例(89.2%)，CTX組9例(81.8%)，TGT組18例(85.7%)，3組最終完全緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.704>0.05)。見表2。隨訪期間，共有64例患兒曾達到完全緩解狀態(tài)，MMF組34例，CTX組10例，TGT組20例。3組患兒在加用免疫抑制劑治療后首次獲得完全緩解的時長：MMF組5.00(2.63，7.88)個月，CTX組3.38(2.56，5.63)個月，TGT組2.38(1.13，8.56)個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.244>0.05)。5例患兒(7.8%)在達到完全緩解后復發(fā)，MMF組2例(5.9%)，CTX組1例(10.0%)，TGT組2例(10.0%)，3組患兒復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.694>0.05)。

表2 3組患兒臨床療效比較(n)

2.3 不良反應MMF組：1例患兒加用MMF 1周時出現(xiàn)胃腸道反應，對癥治療后癥狀消失，未調整MMF用量；1例患兒加用MMF第2周時出現(xiàn)尿路感染，給予抗感染治療后癥狀消失，復查尿常規(guī)示尿白細胞及細菌計數(shù)恢復正常；1例患兒加用MMF 2周后(未行甲潑尼龍沖擊治療)出現(xiàn)“真菌性肺炎”，MMF減半量，并給予靜脈應用抗真菌藥物治療，2周后血清l,3-13-D-葡聚糖抗原檢測(G試驗)和血清半乳甘糖抗原檢測(GM試驗)轉陰，MMF恢復初始劑量，抗真菌總療程為8周，停藥4 a病情無反復。CTX組：1例患兒第2療程結束時出現(xiàn)胃腸道反應，對癥治療后癥狀消失；1例患兒第3療程結束時出現(xiàn)間斷視物模糊，無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等，視力及眼底檢查無異常，3 d后視物模糊緩解，至隨訪結束無類似癥狀出現(xiàn)；TGT組：1例患兒加用TGT第3周時出現(xiàn)尿路感染，給予抗感染治療后癥狀緩解，復查尿常規(guī)示尿白細胞及細菌計數(shù)恢復正常。至隨訪結束，3組患兒不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患兒不良反應比較(n)

3 討論

HSP亦稱為IgA血管炎，是兒童最常見的全身性血管炎之一，其特征為無血小板減少的可觸性皮膚紫癜、腹痛和關節(jié)炎[12-13]。既往研究報道約50%的HSP患兒可能會發(fā)生腎損害，其中20%的HSPN患兒可能會進展為慢性腎功能不全[14]。近年來，HSP及HSPN發(fā)病率呈上升趨勢。國內外學者大多認為應早期積極治療HSPN，因而多種免疫抑制劑逐漸應用于HSPN的治療，但目前尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療方案。為了改善患兒的近遠期預后，探索經(jīng)濟實惠、合理有效的治療方案十分重要。

MMF能選擇性地阻斷B和T淋巴細胞的增殖，抑制動脈血管成纖維細胞、平滑肌細胞與內皮細胞的增生，減少腎組織和血管內炎癥反應細胞的浸潤，從而減輕炎癥反應，改善腎臟血管炎癥病變[8,15]。其產生的主要不良反應包括胃腸不適、骨髓抑制、機會性感染等。MMF對重癥HSPN的療效已在小樣本研究中得到證實。Du等[16]報道MMF治療激素耐藥的HSPN患兒有效，且沒有患兒出現(xiàn)嚴重的不良反應。本研究觀察的37例激素聯(lián)合MMF治療的患兒，截至隨訪結束時均獲得緩解，共有3例出現(xiàn)了不良反應，除1例真菌性肺炎，另2例癥狀均較輕，這與以往研究基本一致[8,16]。

CTX為一種氮芥類烷化劑，具有細胞毒性，能夠抑制免疫活性細胞增殖、分化，既可以抑制細胞免疫反應，又能抑制體液免疫反應，可誘導腎小球系膜細胞的凋亡，從而減輕腎小球炎癥，并有改善腎間質病變和防止腎組織纖維化的作用[17]。其產生主要的不良反應包括胃腸不適、膀胱炎、骨髓及性腺抑制等。CTX在國內外的應用十分廣泛，但由于其存在遠期性腺損害，且MMF等新型免疫抑制劑的出現(xiàn)，其在兒童患者中的應用逐漸減少。本研究觀察的12例CTX治療的患兒，共2例出現(xiàn)不良反應，其中1例出現(xiàn)一過性的視物模糊，至眼科行視力及眼底檢查并未發(fā)現(xiàn)異常，該癥狀僅有少量研究報道[18]。

TGT具有抗炎和免疫調節(jié)作用，可抑制組織胺、5-羥色胺及前列腺素E2等炎癥介質的釋放，減輕急性滲出性炎癥，同時對慢性增生性炎癥也起到阻滯作用[19]。其主要的不良反應為胃腸道反應、肝腎毒性、骨髓及性腺抑制等。雖然國內已有多項研究報道TGT治療HSPN有效，但由于TGT藥品說明書明確提示兒童禁用，2017年9月發(fā)表的紫癜性腎炎診治循證指南也不再建議對兒童患者應用TGT治療[5]。河南省兒童腎臟病臨床診療中心對HSPN患兒的激素聯(lián)合TGT治療的病例均于2017年5月前加用。本研究共觀察了21例TGT治療的患兒，隨訪截止時全部獲得臨床緩解，僅發(fā)現(xiàn)1例出現(xiàn)尿路感染，其余未觀察到不良反應。

有研究發(fā)現(xiàn)，MMF組與CTX組治療HSPN的效果無明顯差異，但MMF組的不良反應發(fā)生率低于CTX組[20-21]。本研究對足量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的HSPN患兒進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)3組患兒的早期緩解率與最終完全緩解率均無明顯差異，這與以往報道的研究結果類似。但本研究顯示，3組患兒的不良反應發(fā)生率沒有差異，這與之前的研究結果不同。但TGT與CTX存在遠期性腺損害的風險，本研究由于該部分資料不完善，未能進行評估比較。

本研究的不足之處：樣本量較少，若增加樣本量，3種治療方式對患兒的近期療效、遠期預后及復發(fā)率的結果可能出現(xiàn)差異；本研究缺乏CTX組與TGT組用藥前后對患兒性腺發(fā)育的評估資料，未能進一步探究CTX及TGT對性腺的損害作用，可能對不良反應發(fā)生率產生影響。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)在治療兒童HSPN時，3種免疫抑制劑(MMF、CTX和TGT)的療效相當，不良反應發(fā)生率無明顯差異。但考慮TGT與CTX存在遠期性腺損害的風險，故在兒童HSPN治療中應優(yōu)先考慮MMF作為激素聯(lián)合的免疫抑制劑。