與細菌抗爭，中國人走到了哪一步？

本篇圍繞2017年國家技術發(fā)明獎二等獎項目“國家1.1類新藥鹽酸安妥沙星”展開，該獎項由中國科學院上海藥物研究所楊玉社研究員領銜的團隊獲得。

自20世紀40年代青霉素問世以來，抗生素（又稱抗菌素）便與微生物一起滲入了人類的每一寸生活，它們的工作領域幾乎覆蓋了人體所有部位——從呼吸道到前列腺，從腹腔和腸胃到關節(jié)與皮膚，哪里有病原微生物感染，我們就會派它們去哪里執(zhí)行抑菌或殺菌的任務。

但抗生素的使用過程又引發(fā)新的問題——抗生素耐藥性。《全球抗菌素耐藥回顧》（The Review on Antimicrobial Resistance）報告指出，目前耐藥性感染會在全球范圍內造成每年約70萬人死亡；而到2050年，這個數字很可能會躥升至1 000萬人。

世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于2017年發(fā)布報告呼吁人們科學使用抗生素，并設立了世界提高抗生素認識周，還推出了抗生素分級制，將其按使用優(yōu)先級分為可用類、慎用類、備用類。即便如此，濫用情況依然非常嚴重，由此又大大刺激了抗生素耐藥性的發(fā)展。面對日趨嚴重的抗生素耐藥性問題，人們一方面繼續(xù)努力采取各種措施減少濫用，另一方面科學家馬不停蹄地開拓新的抗生素品種。

那么，在了解科學家開拓抗生素新品種之前，我們先了解下抗生素類別。

抗生素家族之“喹諾酮類”

抗生素分為天然與人工合成兩種，前者由微生物代謝產生，包括青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內酯類以及多肽類等；后者則包括喹諾酮類以及磺胺類等。

其中，從20世紀60年代興起的喹諾酮類藥物是抗生素這座堡壘中的關鍵基石，迄今已經發(fā)展到了第四代共計30多個品種，并成為僅次于頭孢菌素類藥物的第二大類抗感染藥物。

2017年各類主要抗菌藥物消耗量構成比

目前臨床上喹諾酮類藥物的主力品種已發(fā)展到第三代和第四代，包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及莫西沙星等。相比第一、二代的老前輩，它們更具有廣譜抗菌活性，且活性更強，安全性也更出色，理論上可以對付大多數敏感菌引發(fā)的各處感染，臨床應用非常廣泛；另外，因為分子結構中的C6連接著氟原子，它們也被稱為氟喹諾酮類藥物。

氟喹諾酮類藥物毫無疑問是抗生素家族中的強勢者，它們長期以來占據全球抗感染藥物市場的前兩位，其銷量僅次于頭孢菌素類。在我國，根據國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《中國抗菌藥物臨床應用管理和細菌耐藥現狀》報告，2017年我國臨床常用抗菌藥使用構成中，喹諾酮類藥物占總消耗量的13.05%，位居榜首，其中的左氧氟沙星和莫西沙星各占8.13%和4.51%。

目前喹諾酮類藥物主要被用于呼吸道、尿路、前列腺、皮膚及軟組織、腸道以及腹腔和盆腔等部位的感染，療效頗佳。不過它的看家本領還要屬對社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的治療。簡單來說，CAP指在醫(yī)院外感染的肺炎。

目前市場里最炙手可熱的雙子星——左氧氟沙星和莫西沙星就以其在CAP治療方面的出色表現被稱為“呼吸喹諾酮類藥物”。前者的藥代動力學性質優(yōu)異，甚至被用作二線抗肺結核病藥物；后者則有著 “治療呼吸道感染接近理想的藥物”的美名。

那么，這種抗生素如何發(fā)揮功能？其抗菌機制是啥？這要從生物細胞內兩種非常關鍵的酶說起。

“黑化”細菌里的酶

大多數的細菌都編碼著兩種同源性II型拓撲異構酶，也就是DNA促旋酶和拓撲異構酶IV。二酶協力，幫助DNA控制住自己的形態(tài)——分子鏈過度纏繞了，它倆就幫著解除超螺旋結構；分子鏈太松弛了，它們也會化“松”為“結”，使鏈段轉變成超螺旋結構。

這一調控DNA拓撲狀態(tài)的功能的實現方法就在于二酶催化DNA分子鏈的斷裂與重新結合。

在進行催化斷裂時，DNA促旋酶和拓撲異構酶IV會促使DNA骨架上形成相距4個堿基對的交錯切點，隨之也產生新的DNA 5'-末端（磷酸端）。

相距4個堿基對的交錯切點

二酶再將自身的活性酪氨酸殘基與這個新生的DNA 5'-末端以共價鍵形式結合，從而保持基因組在該過程當中的完整性。此類通過共價鍵結合的酶-斷裂DNA復合物被稱為“斷裂復合物”。催化斷裂的過程由三磷酸腺苷（ATP）的結合與水解來供能，這部分能量也被暫時存儲并用于后續(xù)的再結合過程。

到了結合的時候，之前儲存在酶與DNA的共價鍵中的ATP水解釋放能量，拓撲異構酶隨之發(fā)生構型變化，DNA分子鏈又被重新連接了起來，而酶也恢復了原來的催化活性。

細菌II型拓撲異構酶的雙重生理作用

不難想見，要弄死細菌，破壞其DNA分子鏈的斷裂與再結合過程不失為良策，而喹諾酮類藥物就一直致力于此。具體怎么運作的呢？

一方面，它們會“黑化”細菌體內的拓撲異構酶為細胞毒素，使其失控般地去斷裂DNA鏈，而令酶-DNA斷裂復合物的濃度過高；這種DNA斷裂會依次觸發(fā)SOS反應（DNA受到嚴重損傷時細胞做出的應激反應）和其他DNA修復反應，當斷裂程度遠遠超過被修復程度，細菌就可能死亡。具備這種“黑化”能力的喹喏酮類藥物被稱為“拓撲異構酶毒劑”。

另一方面，喹喏酮類藥物也可以不增大DNA分子斷裂程度，而是通過抑制這些酶的總體催化活性，影響大量核酸的加工過程，以實現殺菌目的。這類藥物也被稱為“催化抑制劑”。

中國的喹諾酮類抗生素——鹽酸安妥沙星

之前提到，賣得最好、用得最多的喹諾酮類藥物是左氧氟沙星。相比于同樣在20世紀90年代后進入臨床應用的其他同類藥——加替沙星（后撤市）、莫西沙星以及吉米沙星等，左氧氟沙星對厭氧菌的抗菌活性稍弱，但其藥代動力學特征更出彩——它在肺組織和呼吸道分泌物中的藥物濃度明顯更高，且半衰期更長、口服劑型的生物利用度更高，所以總體上更受患者青睞。

不過我們無法忽視左氧氟沙星等同類藥物存在的副作用問題。

左氧氟沙星與鹽酸安妥沙星的化學結構

氟喹諾酮類抗生素往往會有比較強烈的光毒性，所導致的光敏反應會使暴露于光下的皮膚出現癢性紅斑、皮膚脫落、糜爛、水泡、水腫等問題，洛美、司帕、氟羅沙星便因此副作用被迫撤市。

與此同時，它們也很可能抑制機體內的hERG鉀電流，進而引發(fā)致死性心律失常，嚴重威脅著患者心臟。因為這些副作用而被迫撤市的格帕沙星與替馬沙星徒留嘆息，被美國食品藥品管理局（FDA）黑框警告的莫西沙星也走在安全險道之上。

另一方面，喹諾酮類抗生素是我國抗菌藥物的三大主力品種之一，雖然在1967年我國已成功仿制了第一代喹諾酮類藥物萘啶酸，但中國人在這個領域內經歷了長達40多年的新藥研發(fā)空白，國人所使用的沙星類抗菌藥都是國外研發(fā)的。

我國長期缺乏自主知識產權抗菌藥物的現狀令藥物學研究人員寢食難安。2002年，中國科學院上海藥物研究所楊玉社博士在接受《世界科學》采訪時，曾感嘆：“隨著我國加入世貿組織（WTO），如果我國制藥企業(yè)沒有自己的專利產品，意味著我們將把巨大的、利潤豐厚的國內醫(yī)藥市場拱手讓人?！?/p>

基于這樣的背景，背負著改變現狀壓力的我國藥物學家從20世紀90年代初就開始了自主研發(fā)之路。有一批藥物研發(fā)人深切體會了這種壓力，其中，中國科學院上海藥物研究所的嵇汝運院士領銜的研究團隊就是其中的重要力量，楊玉社博士是這個團隊的主要力量。

從1993年開始，這個團隊致力于喹諾酮類抗生素的研發(fā)。篳路藍縷，在設計并合成了5類62個新化合物后，他們終于在2009年成功研制出鹽酸安妥沙星并上市。鹽酸安妥沙星也由此成為我國第一個具有新穎化學結構和自主知識產權的1.1類化學新藥。

獲得國內首個1類化學新藥（NCE）殊榮的該項目奧妙何在？2020年4月，接受《世界科學》采訪的該發(fā)明的第一完成人楊玉社研究員解釋：鹽酸安妥沙星在左氧氟沙星的化學結構基礎上，非常巧妙地在母核5-位引入了氨基。

結果，這一新型的分子結構賦予了安妥沙星幾乎可以忽略的光毒性——動物實驗顯示攝入安妥沙星的小鼠在光照下的耳部光敏反應小到令人幾乎瞧不出來。

這一結構改變，也帶來了高于左氧氟沙星10倍以上的心臟安全性。

還有顯著提升了的抗菌活性，優(yōu)化了代謝性質，鹽酸安妥沙星是同類產品中半衰期最長、口服生物利用度最高（也可靜脈注射）的產品，其片劑實現了每天給藥一次的優(yōu)良藥物釋放特性，是真正意義上的長效氟喹諾酮類藥物。

大規(guī)模 IV期臨床研究證實，鹽酸安妥沙星可治療各種急性細菌感染，臨床治愈率為98.8%，不良反應發(fā)生率僅1.2%，綜合性能在國際同類產品中名列前茅。

鹽酸安妥沙星具有良好的藥物經濟性，在相同療效時，日均費用低于第四代氟喹諾酮代表性產品莫西沙星和吉米沙星。

藥品 劑型 中標價格（元）日均費用（元）生產企業(yè)鹽酸莫西沙星 片劑 76.80 25.60 德國拜耳公司甲磺酸吉米沙星 片劑 125.29 25.06 韓國LG公司鹽酸安妥沙星 片劑 76.83 22.61 安徽環(huán)球藥業(yè)

在2018初的國家科學技術獎勵大會上，這個我國自1993年實施藥品專利法以來的第一個化學創(chuàng)新藥物，斬獲了2017年度國家技術發(fā)明獎二等獎。

抗菌藥鹽酸安妥沙星研制成功之后，楊玉社研究員領銜的研究團隊并未放慢與細菌及其耐藥性作斗爭的步伐。其團隊正緊盯革蘭氏陰性菌導致全球80%的耐藥性但無藥可治問題，為此研發(fā)了一款具有廣譜性的抗革蘭氏陰性菌藥物，預計2020年年底或能進行臨床前研究。前景可期！