培美曲塞聯(lián)合紫杉醇的三線化療方案治療晚期乳腺癌的有效性和安全性比較*

呂金鋒 裴繼花 王曉明

焦作煤業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司中央醫(yī)院 1 普外科 2 耳鼻喉科，河南省焦作市 454000

乳腺癌是女性的常見惡性腫瘤之一，近年來其治療效果明顯改善，但是依然有20%的早期乳腺癌患者最終復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，6%的患者初診時(shí)即為晚期，晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的生存期僅為2年左右[1]。因此臨床上對于晚期乳腺癌的治療中以緩解患者的不適癥狀，改善生活質(zhì)量，延長生存期為主。紫杉醇是常用的廣譜抗癌藥，對于多種惡性腫瘤均有顯著療效[2]。培美曲塞是新型的多靶點(diǎn)抗葉酸代謝藥物，可以阻斷DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂所需要的酶，使得細(xì)胞分裂停止在S期，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞繁殖的效果[3-4]。本院對一二線化療后復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合紫杉醇化療取得滿意效果，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在我院腫瘤科2016年3月—2018年5月收治的一線、二線治療后復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者中選出128例為觀察對象，病理分期為Ⅲb～Ⅳ期，KPS評(píng)分≥70分，至少有1個(gè)轉(zhuǎn)移部位。全部患者簽署知情同意書。排除無法耐受化療、合并其他惡性腫瘤的患者，排除出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)的患者。根據(jù)治療方法分組：對照組64例，年齡43～78歲，平均年齡(59.4±10.2)歲；侵犯器官1個(gè)的有43例，2個(gè)的有16例，3個(gè)的有5例；侵犯器官種類：淋巴結(jié)有43例，肝臟16例，肺27例，骨4例。觀察組64例，年齡40～75歲，平均年齡(59.0±10.5)歲；侵犯器官1個(gè)的有40例，2個(gè)的有17例，3個(gè)的有7例；侵犯器官種類：淋巴結(jié)有47例，肝臟17例，肺28例，骨3例。兩組的一般資料比較差異不明顯(P>0.05)。

1.2 方法 對照組患者應(yīng)用紫杉醇治療，選用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，靜滴紫杉醇135mg/m2，第1天、第8天、第15天；觀察組患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合培美曲塞治療，紫杉醇用法與對照組一致，培美曲塞靜滴500mg/m2，第1天。兩組患者均21d為1個(gè)化療周期，在化療前5d開始口服葉酸400μg/次，1次/d，在化療期間繼續(xù)服用；肌肉注射1 000μg維生素B12，每3周注射1次。并給予地塞米松、西咪替丁、苯海拉明預(yù)處理，化療期間給予止吐等對癥治療。兩組患者均至少化療2個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)估 治療2個(gè)化療周期后進(jìn)行療效評(píng)估，分成完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，其中完全緩解率+部分緩解率=有效率；完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率=控制率。

1.4 毒副反應(yīng) 按照WHO指定的抗癌藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分成0～Ⅳ級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS21.0軟件檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的對比采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的治療效果對比 觀察組患者的有效率明顯高于對照組(P<0.05)；兩組的控制率對比差異不明顯(P>0.05)。見表1。

表1 兩組的治療效果對比[n(%)]

2.2 兩組的毒副反應(yīng)對比 粒細(xì)胞減少、血小板減少、皮疹、胃腸道不適、肝腎功能損害毒副反應(yīng)發(fā)生率，兩組之間的差異不明顯(P>0.05)，且兩組的各種毒副反應(yīng)均以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)反應(yīng)。見表2。

表2 兩組的毒副反應(yīng)對比[n(%)]

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率高，且呈上升趨勢，對女性生命健康帶來威脅。對于晚期乳腺癌，病程長且易反復(fù)，且患者易出現(xiàn)耐藥性，如何選擇化療藥物十分重要。紫杉醇被廣泛用于晚期乳腺癌的治療中，多數(shù)乳腺癌患者在一線化療后病情進(jìn)展，需接受二線化療甚至三線化療[5-6]。紫杉醇是一種從紫衫樹皮中提取出來的疏水性化合物，其可以穩(wěn)定微管，抑制解聚，從而抑制有絲分裂期微管的動(dòng)力學(xué)，破壞紡錘體形成并妨礙染色體的定位，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。一般臨床上應(yīng)用的紫杉醇為無水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油為載體的溶劑型紫杉醇，但是使用中不良反應(yīng)多，也會(huì)降低藥物的量效關(guān)系，影響藥物吸收。本研究中選用的是白蛋白結(jié)合型紫杉醇，其是直徑130mm白蛋白與紫杉醇結(jié)合而成的制劑，白蛋白與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，將紫杉醇經(jīng)胞吞的作用轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞繁殖作用。有研究指出：白蛋白能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞吸收更多的紫杉醇，提高化療效果。本研究結(jié)果顯示：對照組應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療后治療有效率達(dá)26.56%，疾病控制率達(dá)79.69%，說明白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期乳腺癌治療中應(yīng)用是有效的。

有研究表明：胸苷酸合成酶的腫瘤表達(dá)與培美曲塞的抗腫瘤活性之間存在一定關(guān)聯(lián)。培美曲塞有比5-Fu更多的分子靶點(diǎn)[7]。培美曲塞是基于經(jīng)典抗代謝藥物甲氨蝶呤、氟尿嘧啶基礎(chǔ)上研制成的新一代多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物，其通過干擾腫瘤細(xì)胞復(fù)制過程中的葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。培美曲塞能抑制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲酰基、二氫葉酸還原酶的活性，這三種酶均為葉酸的依賴性輔酶，培美曲塞通過抑制這些酶的活性來進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制，減少嘌呤、胸腺嘧啶核苷的生物合成，從而影響腫瘤細(xì)胞的DNA和RNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[8]。本研究結(jié)果顯示：觀察組的治療有效率明顯高于對照組，疾病控制率與對照組差異不明顯。對一二線化療后復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者，培美曲塞聯(lián)合紫杉醇化療是可行的，能促進(jìn)腫瘤的控制，提高患者生活質(zhì)量。培美曲塞的毒副反應(yīng)輕微，患者耐受性好，其主要毒副反應(yīng)為皮疹、骨髓抑制等，補(bǔ)充葉酸、維生素B12能明顯緩解培美曲塞是毒副反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示兩組的各種毒副反應(yīng)發(fā)生率對比差異均不明顯，且多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)毒副反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)反應(yīng)少，用藥安全性高。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合紫杉醇的三線化療方案用于一二線化療后復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者治療中效果確切，促進(jìn)腫瘤的控制，且用藥安全性高，患者能耐受，值得推廣。