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    馬兜鈴酸I和馬兜鈴酸II密度泛函理論研究

    2020-06-01 09:17:12焉炳飛祁有國宗軻寧李文佐
    關(guān)鍵詞:化學(xué)勢(shì)馬兜鈴鍵長

    焉炳飛,祁有國,宗軻寧,李文佐

    (煙臺(tái)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,山東 煙臺(tái)264005)

    與西藥相比,中草藥通常被人們認(rèn)為是副作用比較小,但自20世紀(jì)末國際上報(bào)道了含馬兜鈴酸中草藥可能引起腎臟毒性后,對(duì)含有馬兜鈴酸中草藥的安全性在國內(nèi)外引起了廣泛關(guān)注和討論[1-5].2017年,有學(xué)者在Science子刊《Science Translational Medicine》上發(fā)表了一篇封面文章“Aristolochic acides and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia”,文章指出馬兜鈴酸及其衍生物對(duì)肝癌的發(fā)生具有促進(jìn)作用,該文章的發(fā)表引起了巨大的轟動(dòng),馬兜鈴酸迅速成為輿論“焦點(diǎn)”,馬兜鈴酸的慢性危害更是一個(gè)敏感和引起爭議的問題[6-7].

    馬兜鈴酸 (aristolochic acid,簡稱AA) 是一類硝基菲羧酸,天然存在于馬兜鈴屬 (Aristolochia) 和細(xì)辛屬 (Asarum) 等馬兜鈴科植物中,其中含量較多的是AAI (8-methoxy-6-nitro-phenanthro-(3,4-d)-1,3-dioxolo-5-carboxylic acid)和AAII (6-nitro-phenanthro-(3,4-d)-1,3-dioxolo-5-carboxylic acid).雖然AAI和AAII有治療胃痛、緩解高血壓、提高白細(xì)胞、緩解風(fēng)濕、治療水腫、鎮(zhèn)痛以及利尿等重要作用,但是其生物毒性卻不容忽視,如:誘導(dǎo)基因突變、致癌及腎毒性等[8-9].研究表明,菲環(huán)上的硝基 (—NO2) 是AA是主要的毒性基團(tuán),其中,AAI中甲氧基 (—OCH3) 對(duì)其毒性起著重要的重用[10-11].因此,對(duì)AAI和AAII在分子層面上進(jìn)行細(xì)致的研究,對(duì)推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)的傳承與現(xiàn)代化發(fā)展起著重要的作用.

    密度泛函理論是研究分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的有效方法[12-15].本工作采用密度泛函理論 (DFT) 的B3LYP、BP86及M06-2X方法,在6-311++G (d,p)基組水平上分別對(duì)AAI和AAII分子進(jìn)行全參數(shù)優(yōu)化,得到了最穩(wěn)定構(gòu)型.并在B3LYP/6-311++G (d,p)計(jì)算水平上進(jìn)行了電荷分析及前線分子軌道能級(jí)計(jì)算.此外,化合物的電離能、親合能、化學(xué)硬度、化學(xué)軟度、化學(xué)勢(shì)、電負(fù)性和親電性等性質(zhì),可能與其穩(wěn)定性和毒性密切相關(guān),因此本工作對(duì)AAI和AAII的這些性質(zhì)進(jìn)行了計(jì)算.

    1 計(jì)算方法

    通過GaussView5.0軟件構(gòu)建AAI和AAII分子的幾何構(gòu)型.采用DFT的B3LYP[16]、BP86[17]及M06-2X[18]方法,在6-311++G (d,p)基組水平上分別對(duì)AAI和AAII分子進(jìn)行全參數(shù)優(yōu)化,得到了最穩(wěn)定構(gòu)型,并在優(yōu)化構(gòu)型的基礎(chǔ)上用相同的方法進(jìn)行振動(dòng)頻率分析以確定駐點(diǎn)性質(zhì).在B3LYP/6-311++G (d,p)計(jì)算水平上計(jì)算得到了分子的電荷分布和前線分子軌道 (FMO).

    在概念密度泛函 (DFRT) 框架中[19-20],全局性反應(yīng)活性指數(shù)如化學(xué)勢(shì) (μ) 和化學(xué)硬度 (η) 可分別表示為

    μ=-χ=(?E/?N)ν,

    η=(?2E/?N2)ν=(?μ/?N)ν.

    式中,E為體系的總能量,N是體系的電子總數(shù),ν為外部勢(shì)能,μ可定義為電負(fù)性χ的負(fù)值.

    根據(jù)Mulliken原理,當(dāng)考慮到體系得失電子時(shí)的能量變化,運(yùn)用有限差分近似,化學(xué)勢(shì)μ和化學(xué)硬度η可表示為

    μ=-(I+A)/2,

    η=I-A.

    其中,I為第一電離勢(shì),A為電子親和勢(shì).又根據(jù)Koopman的閉殼層理論,有

    I≈-EHOMO,

    A≈-ELUMO.

    其中,EHOMO和ELUMO分別為最高占據(jù)軌道能量和最低空軌道能量.

    近來,PARR和LIU等[21]又提出了親電性指數(shù)ω、親核力差值指數(shù)ΔEn、親電力差值指數(shù)ΔEe,分別為

    ω=μ2/2η,

    ΔEn=-A+ω=(μ+η)2/2η,

    ΔEe=I+ω=(μ-η)2/2.

    所有計(jì)算均采用Gaussian09程序[22]完成.

    2 結(jié)果與討論

    2.1 分子幾何構(gòu)型

    采用B3LYP、BP86和M06-2X方法,在6-311++G (d,p)基組水平上優(yōu)化得到的AAI與AAII幾何構(gòu)型如圖1所示,主要結(jié)構(gòu)參數(shù)列于表1,X射線衍射得到的結(jié)構(gòu)參數(shù)[23]也列于表1中.3種方法優(yōu)化得到的AAI和AAII幾何構(gòu)型基本一致,均屬于C1點(diǎn)群.菲環(huán)體系與五元環(huán)結(jié)構(gòu)基本在同一個(gè)平面上,由于空間位阻效應(yīng)使得AAI和AAII的硝基和羧基分別位于這個(gè)平面的上方和下方.

    從表1可以看出,雖然3種方法計(jì)算得到AAI分子的鍵長與實(shí)驗(yàn)值稍有偏差,但是除了C18—O19和C18—O20鍵長相差較大以外,優(yōu)化得到的結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)相差不大.推測(cè)C18—O19和C18—O20鍵長相差較大是因?yàn)榱u基與其他分子形成分子間氫鍵.在B3LYP/6-311++G (d,p)計(jì)算水平上得到AAI幾何結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)值相差基本不超過0.000 9 nm,其中,C1—C2、C7—C8、C18—O19、C18—O20、C15—C16、C12—C16鍵長分別相差0.001 6、0.001 2、-0.002 2、0.004 7、0.001 7、0.001 2 nm;在BP86/6-311++G (d,p)計(jì)算水平上得到AAI幾何結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)值相差較大,絕大多數(shù)鍵長相差超過0.0 10 nm;在M06-2X/6-311++G (d,p)計(jì)算水平上得到AAI幾何結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)值相差基本不超過0.000 9 nm,其中,C1—C2、C3—C4、C1—O7、C18—O19、C18—O20、N21—O22、N21—O23、C15—C16鍵長分別相差0.001 4、-0.001 2、-0.001 4、-0.002 9、0.003 5、-0.001 3、-0.001 2、0.001 6 nm.此外,考察了3種方法計(jì)算得到的結(jié)構(gòu)參數(shù)與實(shí)驗(yàn)值的線性關(guān)系,其相關(guān)系數(shù)R2分別為0.991 5、0.987 0、0.986 3.考慮到B3LYP方法計(jì)算得到AAI幾何參數(shù)與實(shí)驗(yàn)值差別較小,且相關(guān)性較好,因此,選擇B3LYP/6-311++G (d,p)方法來進(jìn)行分子性質(zhì)的計(jì)算.此外,從表1可看出,3種方法計(jì)算得到的AAII結(jié)構(gòu)參數(shù)與AAI相差不大.由于沒有找到相關(guān)實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行比較,但考慮到AAI分子在B3LYP/6-311++G (d,p)水平上計(jì)算得到的幾何參數(shù)與實(shí)驗(yàn)值差別較小,且相關(guān)性較好,因此,推測(cè)B3LYP方法計(jì)算得到的AAII幾何參數(shù)與實(shí)驗(yàn)值較為吻合,在進(jìn)行分子性質(zhì)計(jì)算時(shí)也采用B3LYP/6-311++G (d,p)方法.

    表1 在B3LYP、BP86和M06-2X方法下,6-311++G (d,p)基組水平上計(jì)算出AAI與AAII的部分鍵長參數(shù)Tab.1 The bond length of AAI and AAII obtained by B3LYP,BP86 and M06-2X methods with 6-311++G (d,p) basis set nm

    2.2 分子電荷分布

    藥理學(xué)研究表明,當(dāng)受體受到一種藥物分子的作用時(shí),必須要通過兩者之間電子的相互作用來發(fā)揮藥效,分析藥物分子內(nèi)的電荷分布可以揭示其與受體的作用點(diǎn)[12].為了比較AAI和AAII毒性的強(qiáng)弱,使用自帶的NBO程序?qū)AI和AAII進(jìn)行了電荷掃描,其電荷分布情況列于表2.

    表2 AAI和AAII的電荷分布Tab.2 Charge populations of AAI e

    2.3 前線分子軌道特征

    1952年日本化學(xué)家福井謙一提出前線分子軌道理論[24],能量最高的電子占有軌道(HOMO) 和能量最低的電子未占軌道(LUMO),統(tǒng)稱為前線分子軌道,從HOMO可以看出一個(gè)分子捐贈(zèng)電子的能力,而從LUMO可以看到分子獲得電子的能力[12].計(jì)算得到AAI和AAII的最高占據(jù)軌道和最低空軌道的分布如圖2所示.根據(jù)前線分子軌道理論,分子中電子躍遷最先于HOMO→LUMO,能隙差ΔE越小,電子躍遷的能級(jí)越低越容易躍遷,分子活性越高,其中ΔE=ELUMO-EHOMO.

    計(jì)算結(jié)果表明,在B3LYP/6-311++G (d,p)水平得到AAI分子共有88個(gè)占據(jù)軌道,第88個(gè)占據(jù)軌道即為HOMO,第89個(gè)軌道即為LUMO,其軌道能量分別為-6.109 eV和-2.548 eV,能隙差為3.562 eV;AAII 分子共有80個(gè)占據(jù)軌道,第80個(gè)占據(jù)軌道即為HOMO,第81個(gè)軌道即為LUMO,其軌道能量分別為-6.303 eV和-2.673 eV,能隙差為3.630 eV.從軌道能量看,AAI和AAII的HOMO和LUMO的對(duì)到能量均為負(fù)值,說明AAI和AAII的電子狀態(tài)是穩(wěn)定的[25].AAI分子的能隙差ΔE小于AAII分子的ΔE,說明AAI比AAII活性高,使得AAI的毒性更大一些.從圖2中可看出AAI和AAII前線分子軌道相差不大,HOMO主要分布在菲環(huán)及硝基上,尤其在硝基上電子云相對(duì)較密集,表現(xiàn)較強(qiáng)的成鍵性;LUMO則主要分布在菲環(huán)及五元環(huán)上.

    2.4 概念密度泛函活性指數(shù)分析

    近年來,概念密度泛函活性指數(shù) (如化學(xué)勢(shì)μ、化學(xué)硬度η、親電性指數(shù)ω、親核力差值指數(shù)ΔEn、親電力差值指數(shù)ΔEe等)被廣泛應(yīng)用于化合物活性研究.化學(xué)勢(shì)μ越低,化學(xué)硬度η越大,分子越穩(wěn)定,相反分子處于非穩(wěn)定狀態(tài),當(dāng)化學(xué)勢(shì)μ最高,化學(xué)硬度η最小時(shí),分子處于過渡態(tài).親電指數(shù)ω用來表征分子對(duì)親電試劑結(jié)合程度,親核力差值指數(shù)ΔEn用來表征分子的親核活性的大小,親電力差值指數(shù)ΔEe則用來表征分子的親電活性大小[19-20].上述概念密度泛函活性指數(shù)均列于表3中.從表3可看出,AAII的化學(xué)勢(shì)μ較低,化學(xué)硬度η較大,即AAII的穩(wěn)定性比AAI好;AAII的親電指數(shù)ω比AAI要大,即AAII對(duì)親電試劑結(jié)合程度比AAI大;AAII的親核力差值指數(shù)ΔEn和親電力差值指數(shù)ΔEe則均比AAI大,即AAII的親核與親電的活潑性能要比AAI大.

    表3 AAI和AAII的化學(xué)勢(shì)μ、化學(xué)硬度η、親電性指數(shù)ω、親核力差值指數(shù)ΔEn、親電力差值指數(shù)ΔEeTab.4 The chemical potential(μ),chemical hardness(η),electro nphilicity (ω),nucleofugality (ΔEn),and electrofugali-ty (ΔEe) of AAI and AAII

    3 結(jié) 論

    本研究通過使用B3LYP、BP86以及M06-2X方法,在6-311++G (d,p)基組水平上對(duì)馬兜鈴酸AAI和AAII分子幾何構(gòu)型優(yōu)化.與實(shí)驗(yàn)值對(duì)比發(fā)現(xiàn),B3LYP方法計(jì)算得到AAI幾何參數(shù)與實(shí)驗(yàn)值差別較小,且相關(guān)性較好.在優(yōu)化好構(gòu)型的基礎(chǔ)上,用B3LYP/6-311++G (d,p)計(jì)算方法進(jìn)行了電荷分析,計(jì)算結(jié)果表明,甲氧基的引入使得AAI的硝基N原子正電荷增加,使得AAI的毒性加強(qiáng);前線分子軌道分析表明,AAI和AAII前線分子軌道相差不大,AAI分子的能隙差ΔE小于AAII分子的ΔE,說明AAI比AAII活性高;此外,采用概念密度泛函活性指數(shù)進(jìn)行了深入分析.本工作為進(jìn)一步開展馬兜鈴致病機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究提供了有用信息,為進(jìn)一步推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)的傳承與現(xiàn)代化發(fā)展打下基礎(chǔ).

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