推薦一個(gè)大學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)：吡喃[2,3-c]吡唑的合成

李文博，王新芳，陜 潔，李佳穎

(昌吉學(xué)院化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)系，新疆 昌吉 831100)

吡喃類(lèi)化合物由于具有多樣的藥理學(xué)和生理活性被廣泛的聚焦于藥物合成[1]。許多具有生物活性的分子以及普遍應(yīng)用在我們生活和生產(chǎn)上的藥物、農(nóng)藥都包含吡喃和吡唑環(huán)，例如吡喃[2,3-c]吡唑。吡喃并[2,3-c]吡唑雜環(huán)支架被醫(yī)學(xué)證明具有抗癌，抗炎，抗微生物劑，降血糖劑，鎮(zhèn)痛劑和Chk1激酶抑菌性的重要結(jié)構(gòu)[2]，因此開(kāi)發(fā)綠色、高效的方法來(lái)合成新的吡喃并[2,3-c]吡唑類(lèi)化合物是有機(jī)合成中的熱點(diǎn)之一[3]。到目前為止，已經(jīng)有很多綠色、高效的合成方法被報(bào)道，例如使用離子交換樹(shù)脂Amberlyst-21、ZrO2納米顆粒[4]和可磁性回收的CuFe2O4[5]納米顆粒作為催化劑的多組分一鍋法合成吡喃并[2,3-c]吡唑類(lèi)化合物，以及使用水作為綠色溶劑、無(wú)溶劑條件下反應(yīng)、超聲波、微波下反應(yīng)合成吡喃并[2,3-c]吡唑類(lèi)化合物的方法層出不窮。

1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

(1)了解吡喃并[2,3-c]吡唑類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途。提高學(xué)生查閱文獻(xiàn)資料的能力；

(2)學(xué)習(xí)以Knoevenagel縮合反應(yīng)為原理制備吡喃[2,3-c]吡唑類(lèi)化合物的實(shí)驗(yàn)方法；

(3)熟悉回流反應(yīng)、抽濾、重結(jié)晶和干燥等實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)；熟練運(yùn)用薄層色譜監(jiān)測(cè)跟蹤反應(yīng)進(jìn)度熟悉化合物的熔點(diǎn)測(cè)定；

(4)了解并掌握有機(jī)化合物的核磁共振和紅外譜圖的解析方法，提高學(xué)生譜圖解析能力。

2 實(shí)驗(yàn)原理

本文以乙酰乙酸乙酯、苯肼、和對(duì)稱(chēng)的脂肪族酮為原料，在尿素催化下，以80%乙醇作為溶劑加熱攪拌得到2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯，其合成路線(xiàn)如圖1所示。

圖1 2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的分子結(jié)構(gòu)式

反應(yīng)機(jī)理如圖2所示，乙酰乙酸乙酯和肼形成中間體吡唑酮。吡唑酮在尿素作用下脫去質(zhì)子形成親核試劑，與脂肪族酮發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)形成中間體，尿素的作用下，中間體中質(zhì)子發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去一分子H2O。中間體內(nèi)部OH-中O進(jìn)攻羰基的C發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，形成另一個(gè)中間體，失去一分子的MeOH得到吡喃并[2,3-c]吡唑類(lèi)化合物。

圖2 吡喃并[2,3-c]吡唑類(lèi)化合物的反應(yīng)機(jī)理

3 試劑儀器

3.1 試 劑

乙酰乙酸乙酯、苯肼、對(duì)稱(chēng)的脂肪族酮、尿素、乙醇(80%)。

3.2 儀 器

儀器：電磁加熱攪拌器，上海申光；WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀，美國(guó)VARIAN公司；Mercury-Plus 300 核磁共振波譜儀；Nicolet Avatar 330傅立葉變換紅外光譜儀；真空干燥箱；紫外燈；數(shù)字熔點(diǎn)儀；50 mL圓底燒瓶；50 mL燒杯；溫度計(jì)；玻璃棒；磁力攪拌子；布氏漏斗；抽濾瓶；層析板；毛細(xì)管。

4 實(shí)驗(yàn)步驟

(1)2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的合成

在50 mL圓底燒瓶中依次加入2 mmol (0.232 g)乙酰乙酸乙酯、2 mmol (0.216 g)苯肼、2 mmol (0.348 g)三羰基脂肪酮和20mol% (0.024 g)尿素溶解于15 mL乙醇(80%)中，磁力攪拌加熱回流45 min，當(dāng)回流過(guò)程中有固體析出時(shí)，用毛細(xì)管取反應(yīng)液與薄層色譜板上監(jiān)測(cè)跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)物顯示較弱時(shí)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，析出少量的固體，抽濾，用10 mL乙醇(95%)洗滌，得到淡黃色晶體。最后，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到高純度的淡黃色晶體產(chǎn)物。真空干燥后稱(chēng)重并計(jì)算產(chǎn)率。測(cè)定產(chǎn)物熔點(diǎn)，用核磁共振譜和紅外光譜表征其結(jié)構(gòu)(圖3、圖4)。

目標(biāo)產(chǎn)物為2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯(methyl 2-(3-methyl-6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydropyrano[2,3-c]pyrazol-4-yl)acetate)，總產(chǎn)率為70%，溶點(diǎn)為136～138 ℃，IR (KBr): 3468, 2932 (C-H), 1875, 1621, 1555, 1489 (C=C, C=N, C=O), 1338, 1234, 1151, 1055 (C-O, C-N), 847, 540 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.83 (d,J=8.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.46 (d,J=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 5.96 (s, 1H, C=CH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.73 (d,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3)。

圖3 2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的紅外光譜

圖4 2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的核磁氫譜

5 譜學(xué)分析

在目標(biāo)產(chǎn)物的IR譜中(圖3)，3438～2951 cm-1處可以歸屬為C-H伸縮振動(dòng)峰，1340～1218 cm-1處可以歸屬為C-O及C-H的骨架振動(dòng)，1740～1730 cm-1出現(xiàn)較強(qiáng)的酯羰基的伸縮振動(dòng)峰，1695～1340 cm-1處可以歸屬為雜環(huán)和苯環(huán)的C=N及C=H的骨架振動(dòng)，在1200～1100 cm-1出現(xiàn)C-O-C的骨架振動(dòng)這些峰位可以確定目標(biāo)化合物成功合成。

在目標(biāo)產(chǎn)物的1H NMR譜中(圖4)，在δ 7.90～7.20出現(xiàn)芳環(huán)上的H質(zhì)子化學(xué)位移信號(hào)，呈現(xiàn)出多重峰，在δ 5.90左右出現(xiàn)烯烴H質(zhì)子的化學(xué)位移信號(hào)并以單峰形式出現(xiàn)。氧甲基H化學(xué)位移在δ 3.78左右以單峰的形式出現(xiàn)，亞甲基H化學(xué)位移在δ 3.73左右以單峰的形式出現(xiàn)，吡唑環(huán)上的甲基H的化學(xué)位移在δ 1.79～1.83處以單峰的形式出現(xiàn)。

6 討 論

(1)由于吡喃并[2,3-c]吡唑類(lèi)化合物已有廣泛的研究和應(yīng)用，在實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)階段，可安排學(xué)生查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，了解其結(jié)構(gòu)、用途及合成等情況，要求學(xué)生自主分析文獻(xiàn)上各個(gè)合成路線(xiàn)優(yōu)缺點(diǎn)，這樣既能拓展相關(guān)的背景知識(shí)，也能激發(fā)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)興趣和培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力。

(2)本實(shí)驗(yàn)機(jī)理涉及Knoevenagel縮合反應(yīng)、加成反應(yīng)以及消去反應(yīng)，有助于學(xué)生鞏固有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的知識(shí)。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容豐富，包括低回流反應(yīng)、抽濾、重結(jié)晶、干燥、熔點(diǎn)測(cè)定、薄層色譜以及核磁共振譜和紅外光譜的解析等。其中產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證部分(包括薄層色譜、熔點(diǎn)測(cè)定、紅外光譜和核磁共振譜的測(cè)試與解析)可根據(jù)具體的實(shí)驗(yàn)教學(xué)條件和實(shí)驗(yàn)學(xué)時(shí)情況進(jìn)行合理調(diào)整。

(3)本實(shí)驗(yàn)可分為2次完成，第一次實(shí)驗(yàn)為2-(3-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-4-基)乙酸甲酯的制備，第二次實(shí)驗(yàn)為目標(biāo)產(chǎn)物的核磁共振譜和紅外光譜表征以及譜圖分析。完成實(shí)驗(yàn)全部?jī)?nèi)容大概需要6 h。