清肺透邪扶正方治療新型冠狀病毒肺炎的臨床療效及機(jī)制

丁曉娟，張勇，何東初，張夢(mèng)云，譚映軍，余愛(ài)榮，俞橋，伍偉，楊文超，黃河頌，劉琳

(中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院1.中西醫(yī)結(jié)合科；2.院長(zhǎng)辦公室；3.臨床藥理科，武漢 430070)

2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)將近期流行的新型冠狀病毒正式命名為SARS-CoV-2[1-2]，該病毒屬于β屬新型冠狀病毒[3]，其基本傳染數(shù)R0遠(yuǎn)超SARS病毒(R0：0.85～3)，高達(dá)3.77[4]，表面糖蛋白與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)病毒(SARS-CoV)刺突蛋白的同源性為76.3%，相似性為87.3%[5]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)特效治療藥物[6]。筆者在臨床使用清肺透邪扶正方治療新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，取得較好的臨床療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(簡(jiǎn)稱衛(wèi)健委)印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》確診標(biāo)準(zhǔn)[7]作為診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型為疫毒閉肺。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》確診標(biāo)準(zhǔn)[7]，依據(jù)病情嚴(yán)重程度可分為輕型、普通型、重型和危重型；年齡>18周歲；患者簽署知情同意書(shū)。

1.1.3臨床分型 輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。重型：符合下列任何一條，①呼吸窘迫，呼吸率(RR)≥30次·min-1；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。危重型：符合以下情況之一者，①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)監(jiān)護(hù)治療。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 排除其他感染、腫瘤、自身免疫性疾病等其他疾病以及兒童和孕婦。

1.2臨床資料 入組2020年1月中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院感染內(nèi)科病區(qū)新型冠狀病毒肺炎患者100例，根據(jù)計(jì)算機(jī)隨機(jī)制定的隨機(jī)號(hào)，隨機(jī)分為治療組51例，對(duì)照組49例，觀察期間無(wú)脫落或剔除患者，兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.3治療方法 兩組患者給予抗病毒(α干擾素500萬(wàn)U，霧化吸入，bid，0.9%氯化鈉注射液250 mL+利巴韋林0.5 g，靜脈滴注，bid)，抗感染[喹諾酮類抗菌藥物和(或)第3代頭孢菌素]等西藥治療，重癥患者給予呼吸支持(鼻導(dǎo)管給氧、高流量濕化氧療、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣)治療。治療組在此基礎(chǔ)上給予清肺透邪扶正方。此方劑是我科在救治COVID-19工作中總結(jié)出來(lái)經(jīng)驗(yàn)方，方劑組成：炙麻黃6 g，生石膏20 g，杏仁10 g，金銀花30 g，連翹15 g，蘆根30 g，生薏苡仁30 g，僵蠶10 g，蟬蛻10 g，虎杖15 g，姜黃10 g，白芍10 g，太子參20 g，生甘草15 g；如濕邪較重，可加用蒼術(shù)；腹脹、腹瀉明顯，加用茯苓、山藥；高熱者，重用生石膏、柴胡加減；咳嗽痰多，半夏、川貝加減；胸悶者，瓜蔞加減。每天1劑，冷水浸泡30 min，大火煎沸10 min，改用小火緩煎20 min，取煎液150 mL，藥渣加水再次小火煎煮20 min，取煎液150 mL，混合兩次藥液，分2次服(早晚各1次) ，治療10 d。

1.4觀察指標(biāo)及療效判定 于治療前及治療10 d后，完善肺部CT檢查，收集患者外周靜脈血，使用艾森生物科學(xué)公司提供的NovoCyte流式細(xì)胞儀，采用多重微球流式免疫熒光發(fā)光法檢測(cè)干擾素γ(INF-γ)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑盒由青島瑞斯凱爾生物科技有限公司提供(批號(hào)：200201)；采用免疫學(xué)方法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)，試劑盒由貝克曼生物科技有限公司提供(批號(hào)：447640)；紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)使用血沉儀檢測(cè)。常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)。炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)率(%)=ESR、CRP、IL-6及TNF-α下調(diào)例數(shù)或IFN-γ上調(diào)例數(shù)/總例數(shù)×100%。臨床好轉(zhuǎn)率(%)=癥狀緩解例數(shù)或CT病灶吸收例數(shù)或氧合提高例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1治療前后臨床癥狀及指標(biāo)比較 治療后兩組發(fā)熱、咳嗽咯痰、胸悶氣促等臨床癥狀比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而鼻塞流涕、腹痛腹瀉等癥狀，臨床樣本量較少，無(wú)法比較或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間氧飽和度、氧合指數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間肺部CT好轉(zhuǎn)變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2炎癥指標(biāo)比較 治療后治療組ESR、CRP及IL-6等指標(biāo)降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組IFN-γ上升，但與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組TNF-α降低，但與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.3血常規(guī)與肝腎功能比較 治療后出現(xiàn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的患者，治療組3例，對(duì)照組2例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；出現(xiàn)輕度肝功能損傷的患者，治療組2例，對(duì)照組3例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無(wú)腎功能損傷患者。

2.4病情變化比較 治療后治療組重癥及危重癥患者5例，有3例缺氧狀態(tài)得到改善，氧合指數(shù)>300，可脫離無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣及高流量濕化氧療，僅通過(guò)鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量2 L·min-1，氧飽和度穩(wěn)定維持在93%以上；而對(duì)照組僅有1例，但因前期選擇入組的重癥及危重癥患者樣本量小，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3 討論

基于既往針對(duì)病毒(主要是埃博拉病毒、SARS病毒等)的研究，一些具有廣譜蛋白酶抑制劑的抗病毒藥物被認(rèn)為可能對(duì)于SARS-CoV-2有效[8]，其中尤以瑞德西韋[9-10]、洛匹那韋/利托那韋(克力芝)為代表，但此類藥物均不同程度存在療效欠佳、價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)大或尚在臨床試驗(yàn)進(jìn)行中等問(wèn)題，尚沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)支持可安全有效地用于臨床[11]。近年來(lái)，中醫(yī)藥應(yīng)用于病毒性肺炎的研究眾多，有研究認(rèn)為，應(yīng)用麻黃、石膏等藥物治療病毒性肺炎，具有抗病毒、調(diào)整免疫狀態(tài)等作用，能夠減輕機(jī)體過(guò)度的炎癥反應(yīng)，縮短病程[12]。中藥抗病毒實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察表明，中藥抗病毒具有清除體內(nèi)病原體、改善機(jī)體整體狀態(tài)的優(yōu)勢(shì)，特別是能通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體特異性和非特異性免疫功能來(lái)增強(qiáng)抗病毒的能力[13]。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

組別例數(shù)年齡/歲性別女男合并基礎(chǔ)疾病有無(wú)入院前有癥狀時(shí)間/d輕型普通型重癥及危重癥治療組5154.7±21.3123920315.3±3.110365對(duì)照組4950.8±23.5103919306.0±3.711344

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀及指標(biāo)比較

組別與時(shí)間例數(shù)發(fā)熱咳嗽/咳痰鼻塞/流涕腹痛/腹瀉胸悶/氣促氧飽和度/%氧合指數(shù)CT表現(xiàn)①對(duì)照組49 治療前4941291794.5±5.2207.0±65.749 治療后613021197.0±2.6226.0±48.028好轉(zhuǎn)率/%87.868.3100.077.835.375.067.342.9治療組51 治療前5143171895.7±2.8203±35.751 治療后1501497.3±2.0231±61.519好轉(zhuǎn)率/%98.088.4100.085.777.890.084.362.7χ24.0605.026-0.1636.4434.4573.9443.968P0.0440.025-0.6870.0110.0350.0470.046

①CT表現(xiàn)：限指肺部病灶較前無(wú)明顯變化或進(jìn)展的患者例數(shù)。

①CT findings：only indicates the number of patients whose pulmonary lesions had no significant change or progression compared with the previous CT.

表3 兩者患者治療前后炎癥指標(biāo)比較

組別與時(shí)間例數(shù)ESR/(mm·h-1)CPR/(mg·L-1)IL-6TNF-αIFN-γ(pg·mL-1)治療組51 治療前63.8±9.540.4±6.836.5±32.718.4±16.211.9±15.1 治療后24.7±5.98.0±4.010.8±27.83.0±2.240.7±22.0好轉(zhuǎn)率/%95.095.294.150.086.2對(duì)照組49 治療前73.3±16.071.6±13.957.6±10.219.4±16.120.5±26.1 治療后66.3±14.740.3±15.828.4±4.79.9±9.041.1±33.4好轉(zhuǎn)率/%62.581.379.671.471.4χ214.795.5284.6620.2413.320P<0.010.0190.0310.6230.068

從中醫(yī)角度分析，COVID-19患者大多具有身熱不揚(yáng)、干咳氣促、舌苔厚膩等臨床癥候，筆者認(rèn)為本病符合癘氣所致溫疫的特點(diǎn)，核心病機(jī)為“熱、毒、虛”，肺衛(wèi)同病、熱邪濁毒致病。清肺透邪扶正方以清宣肺熱、透邪外出、扶正固表為主要治則，方中麻黃宣肺透邪，石膏清肺泄熱生津，共為君藥[14]；杏仁利肺平喘止咳，金銀花、連翹、蘆根、虎杖清熱解毒，配伍白芍滋陰斂汗，防止宣散太過(guò)而損傷陰液，共為臣藥；僵蠶、蟬蛻疏散風(fēng)熱、清熱利咽，姜黃溫散通泄，祛風(fēng)除濕，生薏苡仁利水滲濕健脾，太子參扶正補(bǔ)氣為佐藥，炙甘草調(diào)和寒溫宣降，益氣和中，為使藥；全方共用，祛邪不傷正，扶正不留邪，既能透邪于外，又能扶正于里，在祛除外邪的同時(shí)，扶正補(bǔ)氣，加速患者正氣恢復(fù)。現(xiàn)代藥理研究表明，麻黃具有退熱、抗病毒等作用，其含有的麻黃堿阻礙汗腺導(dǎo)管對(duì)鈉的重吸收，增加汗液分泌量而起到退熱的效果[15]?；⒄葹檗た妻俣嗄晟荼局参锘⒄鹊母案o，其性味微寒微苦，歸肝、膽、肺經(jīng)，能利濕退黃，清熱解毒，散瘀止痛，止咳化痰?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為虎杖具有抗纖維化的作用[16]，可下調(diào)大鼠肺泡灌洗液中TNF-α水平，降低大鼠氣道炎癥反應(yīng)[17]。太子參，味甘、微苦，性平，歸脾、肺經(jīng)，具有抗應(yīng)激、增強(qiáng)免疫功能等作用，太子參多糖粗提物對(duì)細(xì)胞免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，太子參中苷類和多糖等是其提高機(jī)體免疫功能的有效物質(zhì)[18]。

治療組在緩解發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶氣促等臨床癥狀方面，顯著優(yōu)于對(duì)照組；在改善通氣，提高氧飽和度方面，顯著優(yōu)于對(duì)照組；治療10 d后，治療組有更多患者肺部病灶部分吸收，而對(duì)照組更多患者肺部CT表現(xiàn)為病灶無(wú)顯著變化或進(jìn)展。

本研究發(fā)現(xiàn)患者接受清肺透邪扶正方治療后，外周血中炎癥指標(biāo)(CRP、ESR)及部分促炎細(xì)胞因子(IL-6)明顯下降，而具有免疫調(diào)節(jié)、抑制病毒的因子(IFN-γ)則明顯升高，這一發(fā)現(xiàn)與既往關(guān)于SARS的研究符合[19]，提示上調(diào)“抗病毒”(IFN-γ)和下調(diào)“促炎”(IL-6)通路是其可能作用機(jī)制。因此認(rèn)為清肺透邪扶正方治療COVID-19的可能作用機(jī)制是通過(guò)刺激干擾素生成或產(chǎn)生類干擾素的免疫調(diào)節(jié)及抗病毒作用發(fā)揮療效。在該過(guò)程中，可能通過(guò)抑制細(xì)胞因子IL-6等發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用。但鑒于COVID-19是一種從未識(shí)別的新的疾病，沒(méi)有大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可以參考，且本次臨床觀察時(shí)間較短，樣本量較小，數(shù)據(jù)有一定的離散度。故有待從相關(guān)細(xì)胞因子的上下游信號(hào)通路探討清肺透邪扶正方治療COVID-19的作用機(jī)制，為臨床開(kāi)發(fā)治療COVID-19的有效藥物提供參考。