新型冠狀病毒肺炎治療中白細(xì)胞變化及其處理*

楊莉，趙志剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070)

外周血白細(xì)胞低于4×109·L-1時(shí)稱(chēng)為白細(xì)胞減少癥(leukocytopenia)。外周血淋巴細(xì)胞低于1×109·L-1時(shí)稱(chēng)為淋巴細(xì)胞減少癥( lymphocytopenia)。白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少癥，輕癥僅出現(xiàn)頭暈、乏力、易疲勞等非特異癥狀；重癥患者可迫使正在使用的藥物如抗病毒藥物、抗菌藥物、化療藥物等減量甚至停用，導(dǎo)致治療效果受損、二次感染、治療費(fèi)用增加甚至危及生命等不良結(jié)局[4]。因而，COVID-19患者治療中白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化及處理對(duì)病程進(jìn)展的影響不容忽視。

1 COVID-19治療過(guò)程中白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化及特征

1.1白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù) 白細(xì)胞可分為粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞三類(lèi)；粒細(xì)胞根據(jù)胞質(zhì)中含有的顆粒性質(zhì)不同，分為嗜酸性、嗜堿性及中性粒細(xì)胞。白細(xì)胞計(jì)數(shù)也可稱(chēng)為白細(xì)胞總數(shù)，是各類(lèi)型白細(xì)胞計(jì)數(shù)之和。正常成人的白細(xì)胞分類(lèi)參考值見(jiàn)表1，占比大的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)白細(xì)胞總數(shù)影響顯著[5]。COVID-19患者白細(xì)胞的變化目前更多聚焦在白細(xì)胞總數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。因COVID-19患者治療中白細(xì)胞總數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化程度并非完全一致，因此有必要對(duì)白細(xì)胞總數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分開(kāi)討論。

1.2COVID-19治療過(guò)程中白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化及特征 2020年2月29日，《中國(guó)-世界衛(wèi)生組織新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)聯(lián)合考察報(bào)告》發(fā)布：截至3月12日，55 924例實(shí)驗(yàn)室確診患者，約80%患者為輕癥和普通型，13.8%為重型，6.1%為危重型[6]。GUAN等[7]對(duì)中國(guó)30個(gè)省、自治區(qū)、直轄市552家醫(yī)院確診的1099例患者進(jìn)行了分析：住院時(shí)，33.7%患者白細(xì)胞減少，83.2%患者淋巴細(xì)胞減少；重型患者(n=173)較非重型患者(n=926)更為突出，白細(xì)胞減少者分別占61.1%，28.1%，淋巴細(xì)胞減少者分別占96.1%，80.4%。房曉偉等[8]比較了79例患者的血常規(guī)，重型及危重型患者(n=24)淋巴細(xì)胞百分比(9.9%vs28.0%，P<0.001)及絕對(duì)值(0.7×109·L-1vs1.3×109·L-1，P<0.001)顯著低于普通型患者。陳莉等[9]總結(jié)了12例COVID-19危重型患者的臨床診治，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，其中66.67%患者淋巴細(xì)胞明顯減少至(0.56±0.22)×109·L-1。彭昱東等[10]發(fā)現(xiàn)心血管病患者感染COVID-19，危重組(n=16)淋巴細(xì)胞0.74×109·L-1，普通組(n=96)淋巴細(xì)胞0.99×109·L-1(Z=-2.19，P=0.03)。ZHANG 等[11]對(duì)武漢140例COVID-19患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)：12.3%的患者白細(xì)胞升高，19.6% 的患者白細(xì)胞降低；75.4%的患者淋巴細(xì)胞減少。重型患者與非重型患者比較，白細(xì)胞中位值分別是5.3×109·L-1、4.5×109·L-1(P=0.014)，淋巴細(xì)胞中位值分別是0.7×109·L-1、0.8×109·L-1(P=0.048)，淋巴細(xì)胞百分比中位值分別為12.7%，20.0%(P<0.01)。平均住院5 d后進(jìn)行二次檢測(cè)，重型患者與非重型患者淋巴細(xì)胞中位值分別為0.7×109·L-1、1.1×109·L-1(P<0.01)，淋巴細(xì)胞百分比中位值分別為10.3%，22.1%(P<0.01)。重型患者淋巴細(xì)胞變化不明顯，非重型患者改善顯著。結(jié)合上述報(bào)道可知，COVID-19患者約30%出現(xiàn)白細(xì)胞減少，約80%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少；重型、危重型患者減少更明顯，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少分別可達(dá)60%，90%以上，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)多降至0.7×109·L-1以下，病程中淋巴細(xì)胞持續(xù)降低者預(yù)后不佳。

表1 正常成人白細(xì)胞分類(lèi)參考值

Tab.1Classificationandreferencevalueofleukocytesinnormaladults

白細(xì)胞分類(lèi)百分率/%絕對(duì)值/(×109·L-1)中性粒細(xì)胞50～752.04～7.50嗜酸性粒細(xì)胞0.5～50.05～0.50嗜堿性粒細(xì)胞0～1 0～0.1淋巴細(xì)胞20～400.8～4.0單核細(xì)胞3～80.12～0.80

TAN等[12]分析了2020年1月14日—2月25日中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的162例COVID-19患者，包含95例普通型、39例重型和28例危重型患者。該研究基于70例已經(jīng)結(jié)束治療(包括治愈出院或者死亡)的患者信息和92例在院治療的患者信息，提出了起病時(shí)間-淋巴細(xì)胞模型(time-LYM% model，TLM)。該模型指出：患者感染COVID-19后，外周血淋巴細(xì)胞百分比(LYM%)會(huì)發(fā)生波動(dòng)。起病10～12 d，患者LYM%>20%，可診斷為普通型患者；而LYM%<20%者，初步分型為重型患者；在發(fā)病17～19 d時(shí)，若LYM%>20%，提示病情康復(fù)樂(lè)觀；若5%

COVID-19引起的病毒性膿毒癥具有典型的膿毒癥病理、生理過(guò)程特點(diǎn)，即早期的細(xì)胞因子風(fēng)暴和隨后的免疫抑制階段[13]。過(guò)度的細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致宿主早期死亡的主要原因，此期患者病死率占膿毒癥總病死率約30%；隨后的免疫抑制階段，可能出現(xiàn)二次感染甚至死亡，此期患者病死率占膿毒癥總病死率約70%。細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫抑制兩個(gè)階段可順序出現(xiàn)，也可能混合出現(xiàn)。目前大量研究關(guān)注COVID-19誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴階段，但是COVID-19病程中甚至部分重型、危重型患者可為中低熱，甚至無(wú)明顯發(fā)熱，淋巴細(xì)胞顯著減少，提示在COVID-19病程的較晚階段或重型、危重型患者已經(jīng)出現(xiàn)免疫抑制，免疫系統(tǒng)進(jìn)入完全或非常低的反應(yīng)狀態(tài)。因此，在COVID-19患者中一旦出現(xiàn)二次感染，患者病死率將急劇升高。COVID-19病程中，維護(hù)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平對(duì)病情發(fā)展甚為重要。

2 藥物對(duì)COVID-19患者白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少的潛在影響

COVID-19患者治療中白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少，除外COVID-19感染，亦存在其他影響因素，尤其是藥物。郝青等[14]對(duì)40 031例表觀健康體檢者進(jìn)行了分析：白細(xì)胞減少癥在表觀健康人群中的發(fā)生率為1.22%，女性(n=16 638)白細(xì)胞減少率為2.04%，男性(n=23 393)白細(xì)胞減少率為0.65%，提示白細(xì)胞減少人群中，女性風(fēng)險(xiǎn)更高(P=0.042)，伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少的女性較男性更多(P=0.008)。蔡春穎[15]對(duì)血液科門(mén)診150 例白細(xì)胞減少患者的病因進(jìn)行了回顧，藥物、肝炎后肝硬化、流行性感冒、骨髓增生異常綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、放射性物質(zhì)等是其主要病因，其中因藥物導(dǎo)致的白細(xì)胞減少高達(dá)32.0%，主要包括解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗結(jié)核藥、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物、精神類(lèi)藥物、抗甲狀腺藥、抗癲藥。淋巴細(xì)胞減少癥常見(jiàn)病因是細(xì)菌性或真菌性膿毒癥(24%)、術(shù)后(22%)、惡性腫瘤(17%)、使用糖皮質(zhì)激素(15%)、細(xì)胞毒化療和(或)放療(9%)、創(chuàng)傷或出血(8%)[16]。陳富超等[17]將文獻(xiàn)報(bào)告的藥源性白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥患者311 例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥(27.97%)、抗微生物藥(24.12%)、激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥(18.97%)、影響機(jī)體免疫功能藥(6.11%)、中藥制劑(4.82%)居前五位。呂軍[18]統(tǒng)計(jì)了3769 例患者使用抗精神病類(lèi)藥物后白細(xì)胞變化，321例患者白細(xì)胞減少(8.52%)。其中，服用常規(guī)抗精神病藥氯氮平、氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利者，白細(xì)胞減少癥的發(fā)病率分別為17.73%，13.71%，7.79%，6.35%，2.52%。新型非典型抗精神病藥白細(xì)胞減少概率顯著降低，如阿立哌唑?yàn)?.10%，利培酮為0.99%。服用抗精神病藥物后出現(xiàn)白細(xì)胞減少的時(shí)間，最短者在1 d 內(nèi)發(fā)生?？刮⑸锼帯⒔鉄徭?zhèn)痛抗炎藥、激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥、影響機(jī)體免疫功能藥、抗精神病類(lèi)藥等在COVID-19患者尤其是重型、危重型患者中多有使用，藥物對(duì)COVID-19患者治療中白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少的影響尚未引起關(guān)注，筆者未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[3]推薦的治療藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、托珠單抗等，這些藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)均包括淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少。因近期的研究發(fā)現(xiàn)病程第10天惡化，因此將患者分為兩類(lèi)：病程≤10 d(A類(lèi))、病程>10 d(B類(lèi))[19]。大多數(shù)患者接受了α-干擾素吸入(每次50 μg，每日2次)、洛匹那韋/利托那韋口服(每次400/100 mg，每日2次)、阿比多爾口服(每次200 mg，每天2次)、益生菌口服；重型、危重型患者給予糖皮質(zhì)激素(40～80 mg·d-1)和丙種球蛋白(15～20 g·d-1)3～5 d；發(fā)熱超過(guò)7 d或C反應(yīng)蛋白≥30 mg·L-1者給予喹諾酮類(lèi)和第2代β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物。A類(lèi)患者(n=29)21%白細(xì)胞減少，38%淋巴細(xì)胞減少；B類(lèi)患者(n=33)39%白細(xì)胞減少，45%淋巴細(xì)胞減少。病程越長(zhǎng)，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少更為明顯。在重型及危重型患者中，使用抗病毒藥物種類(lèi)及數(shù)量、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等藥物顯著多于普通型患者(P<0.05)[7]。這些藥物合并使用，發(fā)生藥源性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞降低的風(fēng)險(xiǎn)增大，且用藥初期即可出現(xiàn)。因此，應(yīng)積極評(píng)估COVID-19患者治療中是否存在藥源性白細(xì)胞減少癥與淋巴細(xì)胞減少癥。判斷COVID-19患者白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少是否與藥品有關(guān)，應(yīng)嚴(yán)格遵循國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥品與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[20]。

3 COVID-19患者治療中白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少的處理

3.1白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少分級(jí) 參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良反應(yīng)常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(4.03版)，將白細(xì)胞總數(shù)與各類(lèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少分4級(jí)，詳見(jiàn)表2[21]。

表2 白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少分級(jí)

Tab.2Gradeofthedecreaseinleukocytecounts×109·L-1

分級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)Ⅰ3.0～正常值下限1.5～正常值下限0.8～正常值下限Ⅱ2.0～3.01.0～1.50.5～0.8Ⅲ1.0～2.00.5～1.00.2～0.5Ⅳ <1.0 <0.5 <0.2

3.2升白細(xì)胞藥物 目前，升白細(xì)胞藥物種類(lèi)較多，詳見(jiàn)表3。

表3 國(guó)內(nèi)常見(jiàn)升白細(xì)胞藥物

Tab.3Thecommonleukocyte-promotingdrugsinChina

分類(lèi)藥品口服制劑利可君片,小檗胺片,肌苷片,肌苷膠囊,肌苷顆粒,鯊肝醇片,維 生素B4片,維血寧顆粒,維血寧合劑,芪膠升白膠囊,復(fù)方皂 礬丸,生血寶合劑,血復(fù)生膠囊,艾愈膠囊注射制劑粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)注射液,粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子 (GM-CSF)注射液,康艾注射液

3.3COVID-19患者治療中白細(xì)胞減少癥的防治 COVID-19患者白細(xì)胞總數(shù)的減少主要源自中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的減少。淋巴細(xì)胞減少癥的治療取決于基礎(chǔ)病因，可能包括針對(duì)相關(guān)血細(xì)胞減少和(或)其他免疫缺陷的治療。對(duì)于無(wú)相關(guān)疾病的無(wú)癥狀性淋巴細(xì)胞減少癥患者，通常不會(huì)采取干預(yù)措施。

中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(febrile neutropenia，F(xiàn)N)是最主要的臨床并發(fā)癥。中性粒細(xì)胞減少的程度、持續(xù)時(shí)間與感染甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，預(yù)防或治療中性粒細(xì)胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本，現(xiàn)國(guó)際多根據(jù)化療方案FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布了《骨髓生長(zhǎng)因子(2018年第2版)》[22]：為預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥，對(duì)于接受高FN風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，建議預(yù)防性使用G-CSF(NCCN證據(jù)級(jí)別為1類(lèi))；接受中度FN風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素增加，例如老年、肝腎功能不全等，可預(yù)防性使用G-CSF；如果既往化療周期中患者發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，后續(xù)化療則可以考慮預(yù)防性使用G-CSF。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)制訂了《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》[23]：G-CSF與GM-CSF可有效促進(jìn)粒細(xì)胞的生成、成熟與釋放。治療性使用G-CSF的可能指征包括：①膿毒癥；②年齡>65歲；③中性粒細(xì)胞絕對(duì)值( absolute neutrophil count，ANC)<0.1×109·L-1；④中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間預(yù)計(jì)>10 d；⑤感染性肺炎或臨床上有記載的其他感染；⑥侵襲性真菌感染；⑦住院期間發(fā)熱；⑧既往發(fā)生過(guò)FN。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏(ANC<0.1×109·L-1)或預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)>7 d，則可以使用抗菌藥物進(jìn)行預(yù)防，直至ANC>0.5×109·L-1或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)證據(jù)。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血液病分會(huì)、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)等聯(lián)合發(fā)布的《化療后白細(xì)胞減少癥中醫(yī)藥防治與評(píng)估專(zhuān)家共識(shí)》[25]指明：為保護(hù)患者受益，避免感染風(fēng)險(xiǎn)，中醫(yī)藥治療應(yīng)選擇外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)在Ⅱ級(jí)以上患者，Ⅱ級(jí)及以下的患者可作為輔助治療。治療或輔助治療可依據(jù)臨床實(shí)際采用辨證治療(包括辨證服用煎劑或中成藥)。藥源性Ⅲ或Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少，應(yīng)及時(shí)停用可疑藥物，應(yīng)用G-CSF或GM-CSF、抗感染、支持療法等。

張喜平等[25]考察了多種口服升白細(xì)胞藥物聯(lián)合G-CSF治療化療相關(guān)白細(xì)胞減少癥。按照升白細(xì)胞計(jì)數(shù)的功效，從高到低依次為G-CSF、利可君、小檗胺、維血寧、芪膠升白膠囊、復(fù)方皂礬丸，其中芪膠升白膠囊、復(fù)方皂礬丸升白細(xì)胞作用不明顯；除此之外，小檗胺、利可君還可以提高紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度及血小板計(jì)數(shù)。

利可君為半胱氨酸衍生物，服用后在十二指腸與蛋白結(jié)合形成可溶物質(zhì)迅速被吸收，增強(qiáng)骨髓造血系統(tǒng)的功能，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證為預(yù)防及治療白細(xì)胞、血小板減少癥，已有多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)利可君可長(zhǎng)期、大劑量(每次60～80 mg，每天3次)有效預(yù)防白細(xì)胞減少癥。α-干擾素(α-IFN)和聚乙二醇α-干擾素(PEG-αIFN)是慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的主要藥物，常見(jiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少，可致干擾素減量甚至停藥，直接影響了抗病毒效果。張鴻飛等[26]比較了干擾素治療期間(療程1～2年)加用利可君片(每次20～60 mg，每日1～3次)對(duì)中性粒細(xì)胞的影響(n=395)。利可君有效減少了干擾素導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞下降，從而減少了干擾素因中性粒細(xì)胞降低而減量乃至停藥，保障了抗病毒治療效果：加用利可君者(A組)，僅8.7%的患者治療中有1～3次用G-CSF，8.2%干擾素減量，所有患者完成治療，40.3%患者服用的干擾素的劑量超過(guò)常規(guī)劑量；未用利可君者(B組)，25.9%的患者治療中加用了G-CSF，23.3%干擾素減量，5.8%患者停藥，僅5.2%患者服用的干擾素的劑量超過(guò)常規(guī)劑量；II-IV級(jí)中性粒細(xì)胞減少者A、B組分別為47.0%，85.6%(P<0.05)。利可君對(duì)分化型甲狀腺癌( differentiated thyroid cancer，DTC) 放射治療產(chǎn)生的白細(xì)胞、血小板減少亦有效。由于大劑量放射性131I 治療可能降低外周血白細(xì)胞和血小板甚至嚴(yán)重骨髓抑制，因此DTC 術(shù)后131I 治療防治血細(xì)胞降低是關(guān)鍵。王榮福等[27]觀察了利可君不同給藥時(shí)機(jī)、劑量對(duì)大劑量131I 放射治療DTC白細(xì)胞、血小板的保護(hù)作用(n=167)，放射治療前給予利可君( 每次20 mg ，每日3次) 、治療后給予利可君( 每次80 mg，每日3次)，白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯變化(P>0.05)；僅在放射治療后給予利可君( 每次20或40 mg ，每日3次) ，放射治療后白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)下降明顯(P<0.05)。一項(xiàng)關(guān)于腫瘤患者(肺癌、胃癌)的前瞻性研究(n=39)提示：利可君每次60 mg，每日3次是安全的，可以有效預(yù)防化療患者FN(發(fā)生率為0%)。12例患者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥(Ⅲ/Ⅳ級(jí))，并持續(xù)5 d；治療中無(wú)化療延遲、治療相關(guān)死亡出現(xiàn)[28]。

從已有COVID-19治療報(bào)道看，抗病毒藥物、抗菌藥物過(guò)度及聯(lián)合用藥很常見(jiàn)，藥源性損傷風(fēng)險(xiǎn)大增，其中也包括肺損傷。COVID-19病程進(jìn)展中可見(jiàn)白細(xì)胞減少，提前干預(yù)和維護(hù)白細(xì)胞正常對(duì)臨床治療意義明確。建議COVID-19患者借鑒各國(guó)對(duì)化療患者白細(xì)胞減少的處理策略，安全、有效、經(jīng)濟(jì)使用升白細(xì)胞藥物。在COVID-19治療中可根據(jù)白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化趨勢(shì)與患者既往基礎(chǔ)病史，推薦使用口服制劑利可君，采取每次20～80 mg，每日3次進(jìn)行預(yù)防或治療用藥；Ⅲ/Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少，權(quán)衡利弊可考慮停用可疑藥物，聯(lián)合G-CSF(皮下或靜脈注射給藥，每次2～5 μg·kg-1，每日1次)或GM-CSF(皮下注射給藥，每次3～10 μg·kg-1，每日1次)，進(jìn)一步改善治療結(jié)局。

4 結(jié)束語(yǔ)

COVID-19治療中白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能持續(xù)減少，成人外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降應(yīng)警惕病情惡化[29]。白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化與COVID-19患者的預(yù)后相關(guān)，而這些變化可能是疾病進(jìn)展和藥物治療雙重因素導(dǎo)致的結(jié)果。因此，再一次警示：在急性、暴發(fā)、重型患者的治療中，應(yīng)精準(zhǔn)施治，個(gè)體化用藥。治療中盡可能減少不必要的用藥，評(píng)估必須用藥的藥源性損傷風(fēng)險(xiǎn)，積極采取預(yù)防措施。