含阿莫西林的四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效及安全性初步評(píng)價(jià)

倪益玲，陳冰心，馮 璜，陳衛(wèi)昌

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006）

幽門螺桿菌是一種定植于胃內(nèi)的革蘭染色陰性細(xì)菌，我國(guó)目前的幽門螺桿菌感染率為40%～60%，多數(shù)地區(qū)人群感染率在50%以上。感染幽門螺桿菌可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如消化性潰瘍、胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等。幽門螺桿菌感染是我國(guó)胃癌的主要病因，根除幽門螺桿菌可降低我國(guó)的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有效預(yù)防胃癌[1]，因此準(zhǔn)確的診斷和有效的治療幽門螺桿菌感染是改善病人臨床結(jié)局的重要方法。

第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦的7種鉍劑四聯(lián)方案中有5種方案包含阿莫西林[2]，阿莫西林是目前根除方案中最常使用的抗生素之一，也是根除幽門螺桿菌的首選抗生素。但目前含阿莫西林的方案與不含阿莫西林的方案對(duì)比研究較少，因此本研究通過(guò)比較含阿莫西林方案與不含阿莫西林方案的根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率來(lái)評(píng)價(jià)含阿莫西林的方案是否更具有優(yōu)勢(shì)，即在無(wú)青霉素過(guò)敏史的情況下，是否應(yīng)該優(yōu)先選擇含阿莫西林的根除方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2019年8月—2020年1月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院幽門螺桿菌專病門診連續(xù)納入幽門螺桿菌感染的患者，患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)年齡18 歲及以上；(2)以下任意一種方法診斷的幽門螺桿菌感染：①快速尿素酶試驗(yàn)，②組織切片染色鏡檢，③尿素呼氣試驗(yàn)，④糞便抗原檢測(cè)；(3)首次接受根除治療；(4)無(wú)青霉素過(guò)敏史；(5)對(duì)根除方案知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)方案中任意一種治療藥物過(guò)敏；(2)計(jì)劃懷孕、懷孕或哺乳的女性患者；(3)患有可能會(huì)干擾治療的疾病：如肝病、腎臟疾病、心血管疾病、肺病、代謝性疾病、精神性疾病、惡性腫瘤等；(4)酗酒。按上述標(biāo)準(zhǔn)共納入患者159 例，A組納入78 例，其中5 例未完成治療，B組納入81例，其中7 例未完成治療。

1.2 研究方法 簽署知情同意書后患者被隨機(jī)分配接受以下兩種治療方法之一，A組為艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司）20 mg bid＋枸櫞酸鉍鉀膠囊（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）220 mg bid＋阿莫西林膠囊（華北制藥股份有限公司）1 g bid＋克拉霉素緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）500 mg bid，B組為艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg bid＋枸櫞酸鉍鉀膠囊220 mg bid＋克拉霉素緩釋片500 mg bid+替硝唑片（廣東彼迪藥業(yè)有限公司）500 mg bid。兩組患者均采用14 d四聯(lián)療法。

1.3 結(jié)果評(píng)估 本研究的評(píng)估指標(biāo)包括根除率和安全性：根據(jù)治療結(jié)束后4 周復(fù)查13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果比較兩組的根除率；根據(jù)用藥后皮疹、惡心嘔吐、腹痛腹瀉及頭暈頭痛等癥狀的發(fā)生率來(lái)評(píng)價(jià)兩組的安全性。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)分類變量采用χ2檢驗(yàn)來(lái)描述兩組間的差異，在分類變量不對(duì)稱分布的情況下，用Fisher精確檢驗(yàn)來(lái)代替χ2檢驗(yàn)，對(duì)正態(tài)分布的連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)來(lái)描述兩組間的差異，連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用百分比表示。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A組和B組的基本特征 兩組患者的年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表1）

表1 兩組的基本特征

2.2 A組和B組的根除率 ITT分析中，A組根除率為87.2%（68/78），B組根除率為56.8%（46/81），兩組根除率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PP分析中，A組根除率為93.2%（68/73），B組根除率為62.2%（46/74），兩組根除率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 A組和B組的不良反應(yīng)發(fā)生率 A組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.4%（12/78），B組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.6%（11/81），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.746）。常見的不良反應(yīng)有皮疹、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈頭痛等，兩組幾種常見的不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表2）

表2 兩組的不良反應(yīng)類型[例(%)]

3 討論

在這項(xiàng)研究中，含阿莫西林組較不含阿莫西林組根除率高，且兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以認(rèn)為阿莫西林在根除幽門螺桿菌的治療中是安全有效的。盡管克拉霉素耐藥率較高，但是“阿莫西林＋克拉霉素”這一組合仍然有較高的根除率。

阿莫西林屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，與細(xì)菌內(nèi)膜上靶位點(diǎn)即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)菌迅速成為球狀體而溶解、破裂。阿莫西林雖然廣泛用于抗菌治療，但幽門螺桿菌對(duì)阿莫西林的耐藥較少。一項(xiàng)2017年的亞太地區(qū)幽門螺桿菌原發(fā)性耐藥的薈萃分析顯示，阿莫西林在中國(guó)的耐藥率為3%，隨時(shí)間推移耐藥率保持穩(wěn)定，而克拉霉素在中國(guó)的耐藥率高達(dá)26%，且耐藥率逐年上升[3]。在克拉霉素耐藥率高的情況下，“阿莫西林＋克拉霉素”這一組合仍然有較高的根除率，這可能與阿莫西林和克拉霉素聯(lián)合使用可以降低克拉霉素的耐藥率有關(guān)，當(dāng)克拉霉素敏感的細(xì)菌被殺死時(shí)，耐藥菌株仍然存在，在治療失敗后可能成為優(yōu)勢(shì)細(xì)菌，如果阿莫西林能夠殺死耐克拉霉素的細(xì)菌，就能阻止這些耐藥細(xì)菌成為胃內(nèi)的優(yōu)勢(shì)細(xì)菌，與其他抗生素聯(lián)合使用是否也能降低克拉霉素耐藥性的發(fā)展尚不清楚[4]。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為PBPs突變是導(dǎo)致幽門螺桿菌對(duì)阿莫西林耐藥的主要原因。朱振華等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，原始耐藥菌株和根除失敗后的耐藥菌株P(guān)BP1氨基酸序列同源性均低于敏感菌株，提示氨基酸的置換可能會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。Murakami等[6]研究表明，幽門螺桿菌對(duì)阿莫西林繼發(fā)耐藥的發(fā)生率低，且初次治療失敗后仍然敏感。

阿莫西林耐藥率保持穩(wěn)定的原因尚不明確，防耐藥變異濃度（MPC）和突變選擇窗（MSW）可能是原因之一。傳統(tǒng)的劑量建議超過(guò)MIC可能會(huì)將藥物濃度至于MSW內(nèi)，當(dāng)血藥濃度位于MSW內(nèi)時(shí)，敏感菌株的生長(zhǎng)被抑制，而耐藥突變株被選擇性富集[7-9]。目前臨床常規(guī)使用的阿莫西林劑量可能超過(guò)了MPC，從而有效限制了耐藥突變株的選擇。

對(duì)于青霉素過(guò)敏的患者，需要選擇不含阿莫西林的方案。日本指南指出，青霉素過(guò)敏的患者，克拉霉素敏感可選擇克拉霉素，耐藥菌或未知耐藥性的菌株，可選擇喹諾酮類抗生素如西他沙星或四環(huán)素類抗生素如米諾環(huán)素[10]。第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告指出，對(duì)于青霉素過(guò)敏的患者，可以用耐藥率低的四環(huán)素代替阿莫西林[2]。頭孢菌素與青霉素同為β-內(nèi)酰胺類抗生素，且與青霉素的交叉過(guò)敏不超過(guò)10%[11]，含頭孢菌素的根除幽門螺桿菌方案或可取得較好的療效。為青霉素過(guò)敏的患者選擇安全有效的抗生素來(lái)替代阿莫西林還有待更多的臨床研究。

綜上所述，含阿莫西林的根除幽門螺桿菌方案仍然有較高的根除率，在PP分析中阿莫西林＋克拉霉素組合根除率可達(dá)89%以上，根除效果是令人滿意的，因此在無(wú)青霉素過(guò)敏的情況下，應(yīng)該優(yōu)先選擇含阿莫西林的方案。