依托孕烯單根皮下埋植劑治療癥狀性子宮腺肌病的臨床療效▲

劉一萍 黃建邕 黃英梅 謝寶麗

(廣西南寧市第一人民醫(yī)院婦科，南寧市 530022，電子郵箱：nunu761@163.com)

子宮腺肌病(adenomyosis，AM)是指患者的內(nèi)膜腺體或間質(zhì)浸潤(rùn)子宮肌層，隨著周?chē)蛹?xì)胞的逐步代償性肥大與增生而形成的一種良性腫瘤[1-2]。AM在痛經(jīng)女性中發(fā)病率高達(dá)40%～60%且呈逐漸增長(zhǎng)與年輕化趨勢(shì)，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、痛經(jīng)、子宮增大、不孕，嚴(yán)重影響患者的身體健康，但目前其發(fā)病機(jī)理尚不清楚[3-4]。AM的傳統(tǒng)治療方式以手術(shù)為主，但是育齡期婦女切除子宮后會(huì)失去生育能力，可能還會(huì)給患者帶來(lái)心理傷害。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)能夠有效地緩解AM患者的臨床癥狀并減少?gòu)?fù)發(fā)[1，3]。依托孕烯單根皮下埋植是臨床上一種有效的孕激素避孕方式，同時(shí)能夠改善AM患者月經(jīng)量多、痛經(jīng)的癥狀，對(duì)AM有一定療效[5-6]。然而目前臨床上對(duì)LNG-IUS和依托孕烯單根皮下埋植劑治療AM的療效尚存在較多的爭(zhēng)議。本研究探討依托孕烯單根皮下埋植劑治療AM患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月至2019年7月我院收治的60例癥狀性AM患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均表現(xiàn)為逐漸加重的痛經(jīng)，合并或不合并月經(jīng)量增多，對(duì)正常生活、工作造成影響；(2)婦科檢查提示患者子宮均勻增大且質(zhì)硬；(3)陰道超聲顯示AM影像學(xué)特點(diǎn)，即子宮內(nèi)膜暈環(huán)增寬，并連續(xù)性中斷，肌層可見(jiàn)低回聲區(qū)，界限不清，也可見(jiàn)小囊腫樣回聲；(4)患者均為已婚，暫時(shí)沒(méi)有生育要求；(5)近一年來(lái)未使用過(guò)激素類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生殖道炎癥患者；(2)腫瘤患者；(3)嚴(yán)重臟器功能障礙及凝血功能異常患者；(4)LNG-IUS禁忌證患者；(5)無(wú)溝通能力患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各30例。對(duì)照組患者年齡28～45(39.7±5.2)歲，觀察組患者年齡29～44(40.2±6.5)歲。兩組患者的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均已性簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)婦科檢查、B超、血液檢查。(1)對(duì)照組給予醋酸曲普瑞林(深圳市翰宇藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20054351，批號(hào)：M17997)治療3個(gè)月后，在其宮內(nèi)放置LNG-IUS(拜耳醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)： PUOINC92)，B超查看并確定位置正常后，將尾絲剪斷。1個(gè)月后，再次進(jìn)行B超檢查，確定LNG-IUS是否出現(xiàn)位置下移。若出現(xiàn)位置下移但未脫落，則繼續(xù)觀察；若脫落，則退出本研究。(2)觀察組在患者月經(jīng)期第1～5天之間，在其左上臂內(nèi)側(cè)皮下植入依托孕烯單根皮下埋植劑(歐加農(nóng)公司，批號(hào)：N02991)治療。術(shù)后每3個(gè)月對(duì)兩組患者隨訪(fǎng)1次，共隨訪(fǎng)2年。所有操作均由我科同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生完成。

1.3 觀察指標(biāo) (1)月經(jīng)量：分別于治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，采用月經(jīng)失血圖(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)評(píng)估患者月經(jīng)量。依據(jù)患者衛(wèi)生巾濕透的面積大小對(duì)其月經(jīng)量進(jìn)行評(píng)分，其中小凝血塊(面積小于1元硬幣)的評(píng)為1分，大凝血塊(面積大于1元硬幣)的評(píng)為5分。計(jì)算患者月經(jīng)期使用過(guò)的所有衛(wèi)生巾的總分，總分超過(guò)100分表示患者月經(jīng)量過(guò)多。觀察期間，兩組患者月經(jīng)期統(tǒng)一使用同一品牌且同一型號(hào)的衛(wèi)生巾。(2)痛經(jīng)程度：分別于治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，采用視覺(jué)模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)評(píng)分評(píng)估兩組患者痛經(jīng)程度，分值范圍0～10分，分值越高表示患者疼痛程度越強(qiáng)。(3)分別于治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，采用B超測(cè)量?jī)山M患者子宮體積與內(nèi)膜厚度，其中子宮體積=π×4/3×長(zhǎng)徑×前后徑×橫徑。(4)分別于治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月采集患者靜脈血液5 mL，測(cè)定兩組患者血紅蛋白含量，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定血清糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平，采用放射免疫法測(cè)定血清前列腺素F2a(prostaglandin F2a,PGF2a)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的PBAC評(píng)分比較 兩組的PBAC評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=9.286，P組間<0.001)；兩組的PBAC評(píng)分均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=7.651，P時(shí)間=0.002)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=6.854，P交互=0.004)。治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月觀察組的PBAC評(píng)分均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的PBAC評(píng)分比較(x±s，分)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者的VAS評(píng)分比較 兩組患者的VAS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間= 3.215，P組間=0.009)；兩組的VAS評(píng)分均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間= 2.987，P時(shí)間= 0.011)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互= 2.154，P交互=0.027)。治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月觀察組的VAS評(píng)分均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的VAS評(píng)分比較(x±s，分)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者子宮大小及子宮內(nèi)膜厚度比較 兩組患者的子宮大小及子宮內(nèi)膜厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=12.541，P組間<0.001；F組間=5.628，P組間=0.002)；兩組的子宮大小及子宮內(nèi)膜厚度均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間= 5.683，P時(shí)間=0.006；F時(shí)間=3.297，P時(shí)間=0.013)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互= 3.206，P交互= 0.006；F交互=2.863，P交互= 0.028)。治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月觀察組的子宮大小及子宮內(nèi)膜厚度均小于或低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3～4。

表3 兩組患者的子宮大小比較(x±s，cm3)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

表4 兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度比較(x±s，mm)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.4 兩組患者的血清血紅蛋白、CA125、PGF2a、TNF-α水平比較 兩組的血紅蛋白、CA125、PGF2a、TNF-α比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=2.463，P組間=0.022；F組間= 4.527，P組間= 0.006；F組間=7.231，P組間=0.001；F組間= 6.012，P組間=0.003)；兩組的血紅蛋白、CA125、PGF2a、TNF-α均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間= 2.334，P時(shí)間=0.021；F時(shí)間=6.573，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間= 9.637，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=4.215，P時(shí)間=0.006)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互= 2.153，P交互=0.019；F交互=6.772，P交互=0.007；F交互=9.836，P交互=0.004；F交互=7.025，P交互=0.008)。治療后3個(gè)月、6個(gè)月觀察組的血紅蛋白高于對(duì)照組，CA125、PGF2a、TNF-α均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的血清血紅蛋白、CA125、PGF2a、TNF-α水平比較(x±s)

組別nPGF2a(pg/mL)治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月TNF-α(pg/mL)干預(yù)前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月觀察組30751.2±63.4507.8±43.5*227.6±40.2*35.8±5.221.3±4.3*17.2±3.7*對(duì)照組30750.6±64.7643.2±59.4 431.3±55.6 36.0±5.3631.1±4.7 27.6±4.2

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

3 討 論

AM引起痛經(jīng)的病理機(jī)制十分復(fù)雜，炎性因子、前列腺素、神經(jīng)內(nèi)分泌性因子等均可引發(fā)AM痛經(jīng)，從而影響患者的身體健康和生活質(zhì)量[1-2]。LNG-IUS放置方便，治療效果較好[3-4]，其可有效地緩解AM痛經(jīng)和月經(jīng)過(guò)多癥狀，還可縮小子宮體積[6-7]。因此，臨床上將其作為AM合并月經(jīng)過(guò)多患者的首選療法。LNG-IUS適用于正常子宮，但多數(shù)AM患者的宮腔較大、閉合欠佳，又常合并月經(jīng)過(guò)多，故使用LNG-IUS后不規(guī)則陰道出血時(shí)間延長(zhǎng)、宮內(nèi)節(jié)育器下移脫落等情況較為常見(jiàn)[5-6]。每根依托孕烯單根皮下埋植劑含有第三代孕激素依托孕烯68 mg，依托孕烯是去氧孕烯的3-酮類(lèi)衍生物，其活性是左炔諾孕酮的3～5倍，皮下埋植1次，可獲得3年的避孕效果，且配有專(zhuān)門(mén)的植入器，植入和取出均非常方便[2，4]。2006年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)依托孕烯皮下單根埋植劑在臨床使用。2012年依托孕烯單根皮下埋植劑被批準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)并在臨床上推廣應(yīng)用。目前的臨床研究主要著重于依托孕烯單根皮下埋植劑的避孕作用，而其對(duì)痛經(jīng)和經(jīng)量過(guò)多癥狀的緩解作用是在研究其避孕作用時(shí)被發(fā)現(xiàn)的[7-9]。CA125在多種婦科疾病患者體內(nèi)呈高表達(dá)，如AM、卵巢癌，可以用于評(píng)估患者病情的嚴(yán)重程度[10-11]。TNF-α是一種炎性因子，在多種炎癥疾病中呈高表達(dá)，可以用來(lái)評(píng)估患者體內(nèi)的炎癥水平[12-13]。PGF2a是一種前列腺素，可刺激子宮收縮，造成子宮缺血缺氧從而出現(xiàn)痛經(jīng)，另外，炎性組織中環(huán)氧化酶被激活能夠促進(jìn)PGF2a產(chǎn)生增多，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，在治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，觀察組的PBAC評(píng)分、痛經(jīng)程度VAS評(píng)分均低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示依托孕烯單根皮下埋植劑能夠更有效地減少患者的月經(jīng)量，減輕患者疼痛感，原因可能與依托孕烯單根皮下埋植劑在患者體內(nèi)釋放的孕激素有關(guān)。在治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，觀察組的子宮大小及子宮內(nèi)膜厚度均小于或低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示依托孕烯單根皮下埋植劑能更有效地縮小患者子宮，并降低患者子宮內(nèi)膜厚度。在治療后3個(gè)月、6個(gè)月，觀察組的血紅蛋白水平高于對(duì)照組，CA125、PGF2a、TNF-α水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示依托孕烯單根皮下埋植劑能夠更好地改善患者的貧血程度，降低炎性因子水平，減輕病情嚴(yán)重程度。

綜上所述，依托孕烯單根皮下埋植劑治療癥狀性AM能夠減少患者子宮內(nèi)膜厚度及月經(jīng)量，緩解痛經(jīng)程度，縮小子宮、提高血清血紅蛋白水平，并降低血清CA125、PGF2a、TNF-α水平。但由于存在病例選擇及技術(shù)水平的限制，本研究具有一定的局限性，研究結(jié)論還需進(jìn)一步研究證實(shí)。