奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者效果及對炎性指標水平和門、脾靜脈血流影響

華 鵬，崔 翔，周榮賽，米 俊

肝硬化是由酒精、病毒及血吸蟲病等因素引起的肝臟進行性、彌漫性及纖維性病變[1]。肝硬化患者早期無明顯癥狀，隨病情進展除引起不同程度肝功能障礙外，亦會引起門靜脈高壓，而易導(dǎo)致上消化道出血[2]。多數(shù)肝硬化導(dǎo)致上消化道出血患者可經(jīng)內(nèi)科保守治療和內(nèi)鏡下積極治療有效止血，未能止血者則需行介入治療或手術(shù)治療[3]。生長抑素可降低門靜脈壓力，直接消除病因，奧曲肽作為人工合成的生長抑素類似物，較生長抑素半衰期長，治療肝硬化上消化道出血有一定效果[4]。普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，已有研究證實其對門靜脈高壓有良好改善效果[5]。因此，理論上奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾可能對進一步改善肝硬化上消化道出血有一定幫助。為此，本研究觀察奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者的效果及對炎性指標水平和門、脾靜脈血流的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月—2018年12月安康市中醫(yī)醫(yī)院收治的符合納入及排除標準的肝硬化上消化道出血78例，根據(jù)治療方法不同將其分為奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組(43例)和奧曲肽組(35例)兩組。奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組男25例，女18例；年齡35～73(53.87±7.73)歲。上消化道出血病程24～59(37.65±9.36)h；出血量500～2000(1300.65±103.69)ml；Child Pugh分級：A級9例，B級16例，C級18例。奧曲肽組男23例，女12例；年齡36～72(54.54±7.88)歲。上消化道出血病程24～57(36.72±9.21)h；出血量500～1900(1284.69±101.20)ml；Child Pugh分級：A級7例，B級15例，C級13例。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合《內(nèi)科學》[6]中肝硬化上消化道出血相關(guān)診斷標準；②年齡18～75歲；③患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①合并惡性腫瘤或嚴重心、肝、腎功能不全者；②嚴重造血系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病和精神、智力障礙者；③妊娠期或哺乳期婦女；④臨床資料不全者。

1.3治療方法 兩組均予禁食、抗休克、止血及抑酸等常規(guī)綜合治療。奧曲肽組予以醋酸奧曲肽(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.25 mg，國藥準字H20044101)0.25 mg緩慢靜脈注射后，再以每小時0.025 mg持續(xù)靜脈滴注，控制出血后繼續(xù)用藥2～3 d防止再出血。奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組在奧曲肽組治療基礎(chǔ)上給予鹽酸普萘洛爾(廣州白云山光華制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg，國藥準字H44020393)每次10 mg，每日3次口服，持續(xù)口服3 d。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療3 d后臨床效果，治療前及治療3 d后血清炎性指標水平及門靜脈血流量(PVF)、脾靜脈血流量(SVF)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。①兩組均于治療3 d后評估臨床效果。臨床效果評估標準[7]：顯效：治療后24 h內(nèi)出血得到控制為顯效；治療后24～48 h出血得到控制為有效；治療48 h后出血仍未得到控制為無效?？傆行?顯效+有效。②兩組均于治療前及治療3 d后采集空腹靜脈血4 ml，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清炎性指標[C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)]水平，試劑盒均購自上海仁捷生物科技有限公司。③兩組均于治療前及治療3 d后采用飛利浦IE 33型彩色多普勒超聲診斷儀檢測PVF和SVF。④兩組均于治療期間觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括心悸、腹脹、胸悶及惡心。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療3 d后，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組總有效率高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.357,P=0.037)，見表1。

表1 采用不同方法治療的肝硬化上消化道出血兩組治療3 d后臨床效果比較[例(%)]

注：aP<0.05

2.2血清炎性指標水平比較 治療前，兩組血清炎性指標水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3 d后，兩組血清CRP和IL-6水平均較治療前降低，血清IL-10水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組：t=24.131、P<0.001，t=45.124、P<0.001，t=36.572、P<0.001；奧曲肽組：t=15.195、P<0.001，t=34.698、P<0.001，t=27.608、P<0.001)。治療3 d后，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組血清CRP和IL-6水平低于奧曲肽組，血清IL-10水平高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3PVF和SVF比較 治療前，兩組PVF和SVF比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3 d后，兩組PVF和SVF均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組：t=10.647、P<0.001，t=9.416、P<0.001；奧曲肽組：t=6.792、P<0.001，t=5.170、P<0.001)。治療3 d后，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組PVF和SVF均低于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.467,P=0.495)，見表4。

表2 采用不同方法治療的肝硬化上消化道出血兩組治療前和治療3 d后血清炎性指標水平比較

注：與本組治療前同一指標比較,bP<0.01

表3 采用不同方法治療的肝硬化上消化道出血兩組治療前和治療3 d后門靜脈血流量和脾靜脈血流量比較

注：與本組治療前同一指標比較,bP<0.01

表4 采用不同方法治療的肝硬化上消化道出血兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

以往我國因衛(wèi)生條件較差，人們健康意識缺乏，病毒性肝炎肝硬化及寄生蟲性肝硬化較常見，而近年來酒精性肝硬化呈上升趨勢[8]。上消化道出血為肝硬化較危急并發(fā)癥，是威脅肝硬化患者身體健康和生命安全的嚴重問題[9-10]。

奧曲肽作為一種天然內(nèi)源性生長抑素類似物，半衰期較天然生長抑素長30倍[11]。其可通過減少肝血流量和抑制肝臟代謝作用來降低門靜脈壓力，并可減少胃和十二指腸黏膜等處血流量，消除肝硬化上消化道出血病因。同時，奧曲肽還可抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活力和胃腸動力，減少胃酸、胃蛋白酶對血凝塊中纖維蛋白的影響，減輕胃酸對出血部位的侵蝕，減少血管破裂和破裂口處血凝塊脫落，有助于降低再出血危險[12]。此外，Du等[13]研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽還可通過調(diào)整細胞膜結(jié)構(gòu)和功能、提高肝細胞自由基清除能力等作用發(fā)揮抗損傷和肝細胞保護作用，有利于肝硬化上消化道出血患者病情改善。普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，可通過阻斷β1受體減慢心率，使心輸出量降低，循環(huán)血量減少，從而達到減少PVF、降低門靜脈壓力的目的；并可通過阻斷β2受體收縮內(nèi)臟血管，減少PVF和肝動脈血流量，進一步降低門靜脈壓力[14]。本研究結(jié)果顯示，治療3 d后，兩組PVF和SVF均較治療前降低，且奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組PVF和SVF均低于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學意義。說明奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者可改善門、脾靜脈血流情況。

近年來，人們越來越關(guān)注感染對肝硬化患者的影響[15]。有研究顯示，幽門螺旋桿菌(Hp)參與了肝硬化上消化道出血的致病過程，是造成肝源性潰瘍和胃黏膜活動性炎癥進而引起出血的重要原因，根治Hp可降低肝硬化上消化道出血發(fā)生率[16]。同時，肝硬化上消化道出血患者機體將產(chǎn)生強烈應(yīng)激反應(yīng)，對免疫調(diào)節(jié)功能亦有一定影響[9]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清炎性指標水平比較差異均無統(tǒng)計學意義。治療3 d后，兩組血清CRP和IL-6水平均較治療前降低，血清IL-10水平均較治療前升高；奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組血清CRP和IL-6水平低于奧曲肽組，血清IL-10水平高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學意義。說明奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者對減輕炎癥反應(yīng)有一定幫助。有研究顯示，生長抑素可通過阻礙P物質(zhì)的釋放或抑制P物質(zhì)的活性來發(fā)揮抗炎作用，并可抑制免疫細胞的分泌活性，減少炎性介質(zhì)分泌[17]。單核細胞L選擇素可促使炎性細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，從而引起炎癥反應(yīng)，普萘洛爾則可阻斷由β腎上腺素受體介導(dǎo)的L選擇素的表達，發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)的作用[18]。此外，普萘洛爾還可通過降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，減少去甲腎上腺素分泌，抑制小腸細菌過度生長，減輕腸黏膜充血、水腫，減少細菌移位。本研究結(jié)果顯示，治療3 d后，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾組總有效率高于奧曲肽組，差異有統(tǒng)計學意義；治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。說明奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者可提高臨床效果，且安全性良好。推測與奧曲肽和普萘洛爾可從不同途徑改善門、脾靜脈血流狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化上消化道出血患者可提高臨床效果，減輕炎癥反應(yīng)，改善門、脾靜脈血流情況，且安全性良好。