新冠肺炎期間乳腺癌患者診療行為需做合理調(diào)整

潘鋒

新冠肺炎疫情發(fā)生以來，對包括乳腺癌在內(nèi)的腫瘤患者診療產(chǎn)生了明顯的影響，為幫助疫情期間腫瘤一線醫(yī)生和受到疫情影響的乳腺癌患者制訂科學(xué)、可行、合理的診療方案，國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會組織全國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜揖帉懥恕缎滦凸跔畈《痉窝滓咔槠陂g乳腺癌合理化診療指南》（簡稱“指南”），該指南由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授，中國科學(xué)院院士、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院院長宋爾衛(wèi)教授擔(dān)任名譽主編，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馬飛教授擔(dān)任主編。馬飛教授在接受筆者采訪時說，乳腺癌患者群體機體抵抗力較差，是新冠肺炎易感人群，疫情期間患者的診療行為需做合理調(diào)整，以更好地保障治療安全，最大限度地降低感染風(fēng)險。

合理調(diào)整診斷流程

馬飛教授首先介紹說，乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，每年發(fā)病約30.4萬人，由于乳腺癌患者長期帶瘤生存和接受化療、放療、手術(shù)、靶向治療等，導(dǎo)致患者常處于全身免疫抑制狀態(tài)，因此也具有更高的新冠肺炎感染風(fēng)險，且在感染新冠肺炎后發(fā)生重癥事件的風(fēng)險更大。老年乳腺癌患者常伴有重要器官功能衰退或合并多臟器基礎(chǔ)疾病，治療耐受性差，更是需重點關(guān)注的新冠肺炎高危人群。

馬飛教授說，影像學(xué)檢查是乳腺癌重要的診斷方法，疫情期間乳腺?？漆t(yī)師要全面綜合考慮疫情防控、疾病診療和醫(yī)療資源可及等因素，合理選擇影像學(xué)檢查方法，嚴(yán)格依據(jù)疫情相關(guān)感染控制、診斷設(shè)備、場所消毒、衛(wèi)生防護(hù)等規(guī)定規(guī)范化操作，降低醫(yī)務(wù)人員和患者的感染風(fēng)險和輻射風(fēng)險。疫情期間乳腺影像學(xué)檢查主要針對已出現(xiàn)乳腺相關(guān)臨床癥狀、懷疑乳腺腫瘤的來院就診患者，對無癥狀人群的乳腺癌篩查應(yīng)暫停。

馬飛教授介紹，乳腺常用的影像學(xué)檢查方法有乳腺X線攝影、乳腺超聲和乳腺磁共振等，其中乳腺X線攝影和乳腺超聲是首選的檢查方法。乳腺磁共振被推薦用于疑難病例診斷、局部分期、保乳手術(shù)前檢查及保乳術(shù)后隨診、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移原發(fā)灶不明、新輔助治療的療效評估等。疫情期間建議將乳腺X線攝影和超聲作為主要檢查方法，乳腺磁共振檢查由于檢查時間較長，需要注射造影劑、檢查空間相對密閉等局限性，可根據(jù)臨床需求盡量減少使用，以降低感染風(fēng)險。

影像診斷報告及處理可根據(jù)乳腺影像診斷報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）進(jìn)行診斷描述、病變分類和進(jìn)一步建議。影像診斷BI-RADS 4類的病變按照常規(guī)規(guī)范處理并均建議活檢，疫情期間臨床醫(yī)師可根據(jù)其不同的惡性可能性并綜合臨床資料，與患者溝通后做出最后診療決定。其中BI-RADS 4A的惡性可能性為2%～10%，絕大部分為良性病變，疫情期間乳腺?？漆t(yī)師和患者可根據(jù)臨床特征、超聲和X線綜合影像結(jié)果酌情考慮延遲活檢以減少感染風(fēng)險;可通過短期隨訪密切關(guān)注病變的穩(wěn)定性，建議1～3個月復(fù)查影像學(xué)，隨診過程中如出現(xiàn)腫塊增大應(yīng)及時就診。此外，疫情期間病理診斷工作宜配合影像、手術(shù)室等科室防疫情況及工作安排，所有送檢組織與細(xì)胞標(biāo)本均應(yīng)按潛在新冠病毒感染樣本處理，盡量避免新鮮樣本進(jìn)入病理科。

手術(shù)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度

馬飛教授說，疫情期間乳腺外科手術(shù)存在新冠病毒播散的風(fēng)險，且患者免疫力低下增加了新冠肺炎易感性，從而可能導(dǎo)致預(yù)后不佳。由于大部分乳腺癌惡性腫瘤發(fā)展并不迅速，其手術(shù)屬于限期手術(shù)，可以適當(dāng)延遲但有一定限度，是否延遲手術(shù)需要有針對性的制訂個體化治療策略。疫情期間無論是從保護(hù)患者的角度還是從保護(hù)醫(yī)護(hù)人員安全的角度，對乳腺癌手術(shù)的抉擇應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，指南建議借助網(wǎng)絡(luò)多學(xué)科診療力量有的放矢地進(jìn)行疫情下的乳腺癌規(guī)范外科治療。

馬飛教授分別介紹說，對于臨床考慮乳腺癌但未經(jīng)病理確診者，如果乳腺惡性腫塊小或傾向原位癌且進(jìn)展不快，可以每個月進(jìn)行一次影響學(xué)評估，以避免手術(shù)和術(shù)后長時間出入醫(yī)院造成感染或增加感染風(fēng)險;對于臨床可疑影像檢查BI-RADS 分級4級及以上高度懷疑惡性的患者，特別是腫塊較大（如局部晚期）或腫塊短期進(jìn)展較快者，在確保安全的情況下應(yīng)盡快安排空芯針穿刺活檢以明確診斷，通過線上或線下多學(xué)科會診綜合評估和制訂治療方案。疫情嚴(yán)重地區(qū)進(jìn)行上述檢查困難時應(yīng)密切觀察腫塊變化，如果出現(xiàn)較快進(jìn)展應(yīng)及時就診。

對于已經(jīng)穿刺確診乳腺癌但30天內(nèi)未開始治療的患者，雖然有文獻(xiàn)報道確診乳腺癌后延遲手術(shù)大于2周可能導(dǎo)致生存期縮短，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為短時間延遲治療對生存時間影響甚微甚至可以被化療校正，因此對于大部分確診乳腺癌的患者來說手術(shù)酌情推遲30天是安全的。

對于已經(jīng)穿刺確診但30天后仍未開始治療的乳腺癌，大部分腫瘤直徑3～5厘米，淋巴結(jié)陽性的人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達(dá)型或三陰性患者，以及有降低腫瘤分期可能保留乳房的患者都可以實施術(shù)前新輔助化療;對于早期進(jìn)展緩慢的受體陽性型乳腺癌亦可行術(shù)前新輔助化療或新輔助內(nèi)分泌治療;對于術(shù)前已完成新輔助治療且療效較好，擬行手術(shù)的患者還可增加化療次數(shù)或基于后續(xù)可能的維持治療，予以內(nèi)分泌治療、靶向治療或口服化療并再適當(dāng)推遲手術(shù)時機。

對于新輔助治療期間腫瘤出現(xiàn)迅速進(jìn)展或腫瘤負(fù)荷較大，或出現(xiàn)腫瘤破潰伴出血或感染等危重情況需要手術(shù)干預(yù)者，經(jīng)多學(xué)科會診確認(rèn)有住院指征后可收治入院。住院前應(yīng)完成新冠肺炎相關(guān)篩查，排除新冠肺炎后方可入院完善術(shù)前準(zhǔn)備和進(jìn)行手術(shù)及圍術(shù)期處理。

馬飛教授介紹，疫情期間乳腺癌手術(shù)適應(yīng)證包括：排除新冠肺炎后且新輔助治療過程中腫瘤進(jìn)展迅速，可能失去手術(shù)機會的浸潤性乳腺癌確診患者;出現(xiàn)乳腺腫瘤破裂、大出血等危重情況者;排除新冠肺炎后且不符合新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)，且確診時間超過30天的可手術(shù)浸潤性乳腺癌患者;排除新冠肺炎后且無法進(jìn)行新輔助治療的可手術(shù)浸潤性乳腺癌確診患者。馬飛教授強調(diào)，需嚴(yán)格遵守新冠肺炎疫情期間乳腺癌圍術(shù)期處理流程，強化外科團(tuán)隊術(shù)前接受感染控制和預(yù)防方面的正規(guī)培訓(xùn)，所有相關(guān)醫(yī)務(wù)人員都要正確使用個人防護(hù)用品;完善新冠肺炎相關(guān)篩查和排除，原則上一般不為新冠肺炎確診患者實施手術(shù)，新冠肺炎疑似患者的手術(shù)時間應(yīng)推遲至隔離觀察期14天后。

制訂個體化化療策略

馬飛教授說，化療是乳腺癌系統(tǒng)治療的重要手段之一，疫情期間既要考慮患者感染新冠肺炎的風(fēng)險，又要最低限度地保障患者化療效果，因此要根據(jù)乳腺癌分期、類型、復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險以及患者機體功能狀態(tài)，以及當(dāng)?shù)匾咔榍闆r，患者可能出現(xiàn)的化療不良反應(yīng)和可能獲益程度等準(zhǔn)確把握化療適應(yīng)證，制訂合理的個體化化療策略，其中包括化療方案、化療藥物、藥物劑型、給藥途徑、化療開始時間、化療間隔時間、化療療程及化療不良反應(yīng)的預(yù)防和處理等。

對于需要術(shù)后輔助化療的患者，術(shù)后輔助化療時間可適當(dāng)延遲，乳腺癌術(shù)后至輔助化療時間應(yīng)根據(jù)乳腺癌分子分型和臨床分期區(qū)別對待。如對于HR陽性/HER-2陰性預(yù)后較好的早期乳腺癌患者，輔助化療開始時間延遲至術(shù)后90天，與30天內(nèi)開始并無差異。同時要調(diào)整化療強度，優(yōu)選相對“溫和”方案，不建議強烈化療，避免使用發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱概率大于20%的高風(fēng)險方案。HR陽性低位患者化療豁免，中?；颊邇?nèi)分泌強化，高?；颊哌m時內(nèi)分泌治療前移，治療過程中適時調(diào)整化療強度和加大化療間隔，嚴(yán)格計算化療劑量。

馬飛教授介紹，指南建議疫情期間新輔助化療的調(diào)整策略是：一、不建議劑量密集和三藥聯(lián)合方案，不建議在新輔助化療期間采用中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱概率大于20%的高風(fēng)險方案;二、新輔助化療有效的患者手術(shù)時機可適當(dāng)延遲;三、新輔助化療有效或結(jié)束后暫時無法手術(shù)者，應(yīng)結(jié)合分子分型通過強化靶向治療或內(nèi)分泌治療，選擇溫和的可替代的化療方案鞏固前期治療效果;四、新輔助化療無效的患者如手術(shù)無法進(jìn)行或不宜進(jìn)行，需要及時調(diào)整方案，可適當(dāng)參考晚期乳腺癌化療及靶向治療策略。

對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療指南建議此類患者是否需要化療，應(yīng)綜合考慮當(dāng)?shù)匾咔閲?yán)重程度、腫瘤負(fù)荷、疾病發(fā)展速度、無病間期或無進(jìn)展間期長短、腫瘤分子分型、有無伴發(fā)疾病、患者機體功能狀態(tài)、既往治療敏感性和不良反應(yīng)等因素;是否選擇延遲或暫?；熞暷[瘤負(fù)荷和進(jìn)展速度決定，腫瘤負(fù)荷輕且無明顯癥狀者可考慮暫?；蛘哐舆t化療，病情穩(wěn)定的患者可采取分子分型指導(dǎo)下的靶向治療、內(nèi)分泌治療、節(jié)拍化療等分層維持的治療策略，疫情期間轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療方案的選擇原則上遵循相關(guān)臨床診療指南的推薦。同時，接受化療的患者應(yīng)在化療后7～10天復(fù)查血常規(guī)，如發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少需在當(dāng)?shù)亻T診治療并自行體溫監(jiān)測。如果在化療期間出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，需認(rèn)真排查是化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少引起的發(fā)熱，還是感染新冠肺炎后導(dǎo)致的發(fā)熱。

馬飛教授介紹，節(jié)拍化療是一種低劑量、高頻次、短間歇給藥的化療模式，這種模式可長時間維持化療藥物在較低劑量但在有效濃度范圍內(nèi)，有利于減少藥物不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，延緩耐藥時間。節(jié)拍化療導(dǎo)致的骨髓抑制、低蛋白血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，對患者自身免疫力影響相對較小，有助降低感染風(fēng)險。由于節(jié)拍化療往往采用口服化療藥，通過居家服藥即可完成治療，減少了門診輸液和住院概率，進(jìn)一步降低了院內(nèi)交叉感染風(fēng)險，疫情期間節(jié)拍化療具有明顯的優(yōu)勢。

合理調(diào)整其他治療措施

馬飛教授說，放療在乳腺癌綜合治療中發(fā)揮著重要的作用，多數(shù)患者在術(shù)后都需進(jìn)行輔助放療，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險和改善生存，新冠肺炎疫情期同樣也給乳腺癌放療治療帶來了極大的挑戰(zhàn)，放療科醫(yī)生需根據(jù)已有臨床證據(jù)，在不降低療效的基礎(chǔ)上做出有利于減少感染風(fēng)險的放療決策。首先，對于術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險低的患者，放療雖然可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險但不能進(jìn)一步提高生存率，此類低位患者可在有效全身治療的基礎(chǔ)上考慮豁免放療。第二，乳腺癌術(shù)后放療延遲對療效有多大影響尚無定論，對于術(shù)后無化療指征的患者通常術(shù)后8周內(nèi)給予放療，但也有研究認(rèn)為術(shù)后12周內(nèi)開始放療并不影響療效。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)對于需要術(shù)后放療的患者，放療延遲不如化療延遲對患者的療效影響大，建議先開始化療。乳腺癌術(shù)后放療傳統(tǒng)方式是采用常規(guī)分隔模式，療程一般需要5～6周，大分隔放療方式增加了單次放療劑量，減少了放療次數(shù)，縮短了療程，在多數(shù)情況下大分隔放療可取得與常規(guī)分隔放療相同的療效，且不增加不良反應(yīng)。但對于改良根治術(shù)后放療，目前指南尚未推薦大分隔放療。

內(nèi)分泌治療是激素受體（HR）陽性乳腺癌新輔助治療、輔助治療和解救治療的重要治療手段，在早期和晚期乳腺癌治療中均占有重要地位。疫情期間對已確診但無條件進(jìn)行擇期根治術(shù)，或未能按時進(jìn)行新輔助化療的HR陽性患者，新輔助內(nèi)分泌治療是理想的治療選擇。既往研究表明，新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的臨床反應(yīng)率相當(dāng)且保乳率更高，與其他新輔助治療相比，新輔助內(nèi)分泌治療藥物毒性更小，安全性更好。此外，因疫情影響未能按時進(jìn)行輔助化療的患者應(yīng)及時調(diào)整用藥順序，提前進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療，疫情結(jié)束后再根據(jù)腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行輔助化療。延長生存時間是晚期乳腺癌患者的最終治療目標(biāo)，疫情期間以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的治療方案能夠減少患者醫(yī)院感染機會，是晚期HR陽性乳腺癌患者的合理選擇。

馬飛教授介紹，指南推薦疫情期間靶向治療的合理化調(diào)整策略是：對于臨床診斷為≥T2或≥N1的HER-2陽性早期乳腺癌，可進(jìn)行新輔助抗HER-2靶向治療;HER-2陽性乳腺癌術(shù)后適合輔助靶向治療的，應(yīng)進(jìn)行輔助抗HER-2靶向治療;HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線首選紫杉類藥物化療聯(lián)合曲妥珠單抗加帕妥珠單抗，一線治療有效者如條件允許可繼續(xù)原方案治療; HR陽性患者絕經(jīng)后或絕經(jīng)前接受卵巢抑制或切除的一線內(nèi)分泌治療，優(yōu)先選擇AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑、氟維司群或氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑。腫瘤免疫治療近年來受到廣泛關(guān)注，腫瘤免疫治療方法包括細(xì)胞因子、干擾素α-2b、以T細(xì)胞為靶點的免疫治療如免疫檢查點抑制劑（ICIs）、溶瘤病毒和疫苗等，其中ICIs是近年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域最重要的進(jìn)展，目前ICIs在乳腺癌治療中主要使用PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，但臨床研究數(shù)量和病例數(shù)均相對較少，在腫瘤免疫治療中要高度重視安全性管理，減少免疫相關(guān)不良事件。

馬飛教授最后強調(diào)，無論是否處于疫情期間，乳腺癌患者更需做好自我保護(hù)性隔離和防護(hù)措施，新冠肺炎傳染性較強，患者應(yīng)加強自身衛(wèi)生工作，居家休息，避免到人群聚集的地方。新冠肺炎以呼吸道飛沫傳播和接觸傳播為主要傳播方式，建議所有乳腺癌患者居家時需保留獨立的空間，注意開窗通風(fēng)。生活規(guī)律，避免過度飲酒、過度疲勞，保持心情愉快，注意保暖，每日監(jiān)測體溫。家中可使用75%濃度的乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸等脂溶劑進(jìn)行消毒，紫外線消殺也殺滅活病毒。避免接觸野生動物、生病的動物或變質(zhì)的肉類。可在家中進(jìn)行適度活動，增強免疫力。如患者家中有疫區(qū)直接或間接接觸史的家屬，家屬隔離期內(nèi)應(yīng)避免和乳腺癌患者接觸。患者應(yīng)減少不必要的外出，如必須外出務(wù)必佩戴符合要求的口罩，回家后認(rèn)真洗手。由于在病例中均在糞便中檢測出新冠病毒，新冠病毒存在潛在糞—口傳播的可能，患者日常生活中需注意飲食潔凈，不吃生食及生水，保持良好的手衛(wèi)生。

專家簡介

馬飛，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任。國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測專家委員會秘書長，國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專委會副主委，國家癌癥中心乳腺癌篩查與早診早治規(guī)范委員會秘書長，中國藥師協(xié)會腫瘤?？扑帋煼謺敝魑?，中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病分會副主委，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會秘書長等。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、“863”等多項國家級重大科研專項，在JCO等國內(nèi)外著名雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論著60余篇，編譯腫瘤學(xué)專著13部，獲得國家科技進(jìn)步獎二等獎、中國抗癌協(xié)會科技獎一等獎等省部級以上科技獎勵9項，獲國家專利授權(quán)4項，獲“首都十大杰出青年醫(yī)生”“中國腫瘤青年科學(xué)家獎”等榮譽稱號。