深圳市龍崗社區(qū)HPV篩查及感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素探析

何學(xué)森，涂常清，鐘 曉，李藝藝，林錦波

(深圳市龍崗中心醫(yī)院預(yù)防保健科，廣東 深圳 518116)

目前子宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)報(bào)告，全球范圍內(nèi)每年有超過(guò)28萬(wàn)婦女死于宮頸癌，死亡率位居第四[1]。我國(guó)國(guó)家癌癥中心的最新數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)子宮頸癌新發(fā)約10萬(wàn)人，占全世界新增病例的29%[2]。因此了解影響宮頸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，采取針對(duì)性的防治措施，對(duì)降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率具有深遠(yuǎn)的意義。本研究在深圳市龍崗區(qū)部分社區(qū)健康服務(wù)中心(以下簡(jiǎn)稱社康中心)進(jìn)行社區(qū)HPV篩查，采用PCR-反向雜交法(polymerase chain reaction-reverse dot blot，PCR-RDB)檢測(cè)HPV-DNA，探討宮頸高危人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染的危險(xiǎn)因素，尋找導(dǎo)致高危HPV易感危險(xiǎn)因素。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取深圳市龍崗區(qū)9家社康中心2018年10至12月間社區(qū)HPV篩查群體共2 748人次，對(duì)篩查人員均進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為30～59歲，常住婦女，有性生活，3年內(nèi)未做子宮頸癌篩查。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮切除史，盆腔放射治療史，目前妊娠，其他篩查禁忌癥者。

1.2研究方法

入選者在采集標(biāo)本前三天停止陰道用藥或沖洗，窺陰器暴露宮頸，將HPV采樣器(廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn))頭部伸入宮頸內(nèi)，逆時(shí)針轉(zhuǎn)動(dòng)3圈，停留10s取出后，將帶毛刷的標(biāo)本放入裝有培養(yǎng)液的小瓶?jī)?nèi)，蓋好蓋子，標(biāo)記后送中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

本研究問(wèn)卷調(diào)查表由本課題組專業(yè)人員設(shè)計(jì)，問(wèn)卷信息的調(diào)查采取自愿的原則，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)人員指導(dǎo)患者填寫。問(wèn)卷內(nèi)容包括：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，相關(guān)病史，吸煙史，生育史，避孕史，性生活史和衛(wèi)生習(xí)慣。

采用PCR-RDB試驗(yàn)，在宮頸口采取標(biāo)本，檢測(cè)13種高危型HPV-DNA，即16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型。診斷陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為HPV-DNA≥1.0pg/mL。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1對(duì)篩查人群HPV感染情況的單因素分析

2018年10至12月深圳市龍崗中心醫(yī)院對(duì)源于其下屬的9個(gè)社康中心的篩選人群共進(jìn)行HPV檢測(cè)2 748人次，HPV陽(yáng)性為251人次，陽(yáng)性率為9.13%；各個(gè)篩查地點(diǎn)HPV感染陽(yáng)性率的范圍在6.00%～12.23%，見(jiàn)表1。

在HPV陽(yáng)性人群中，最常見(jiàn)為52型(占陽(yáng)性人群的19.52%)，其次是58型(占陽(yáng)性人群的13.15%)，再次為44型和16型(分別占陽(yáng)性人群的10.36%)；另外，高危型陽(yáng)性共186人次，占陽(yáng)性人群的74.10%，疑高危型陽(yáng)性共17人次，占陽(yáng)性人群的6.77%，低危型陽(yáng)性81人次，占陽(yáng)性人群的32.37%，其中25.1%的HPV陽(yáng)性人群發(fā)生多重感染，見(jiàn)表2。

表1 HPV篩選人群來(lái)源的分布情況

2.1.3不同HPV篩查結(jié)果人群一般情況的比較

HPV篩查陽(yáng)性人群的平均年齡高于陰性人群(P<0.05)，近三年內(nèi)有居住集體宿舍的HPV感染率高于陰性人群(P<0.001)，近半年有酒店旅館住宿的HPV感染率高于陰性人群(P<0.05)；HPV篩查感染與否人群在體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、文化程度、職業(yè)、是否吸煙、是否被動(dòng)吸煙、是否飲酒、是否患宮頸相關(guān)疾患和衛(wèi)生間洗手習(xí)慣方面的發(fā)生率(或均數(shù))差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.1.4不同HPV篩查結(jié)果人群月經(jīng)和生育史等情況的比較

HPV篩查陽(yáng)性人群初次性生活平均年齡低于陰性人群(P<0.001)，停經(jīng)、服用雌激素人群的HPV感染率均高于陰性人群(均P<0.05)；HPV篩查感染與否人群在首次月經(jīng)年齡、兒女?dāng)?shù)量和是否有流產(chǎn)經(jīng)歷方面發(fā)生率(或均值)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表4。另外，對(duì)已生育人群，HPV篩查陽(yáng)性人群的首胎年齡為(23.65±4.02)歲，低于陰性人群的(24.19±3.94)歲，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.026，P=0.043)。

2.2多因素非條件Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、居住集體宿舍和口服避孕藥均增加了HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)，初次性生活年齡與HPV感染存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P=0.002)，相比≤20歲組，21～30歲組降低了38.1%的感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)，但≥31歲組與≤20歲組相比，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.871)，見(jiàn)表5。

表2 HPV陽(yáng)性人群中HPV型別的分布情況 (N=251)

注：*高危型包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82型；**疑高危型包括26、53、66型；***低危型包括6、11、40、42、43、44、54、61、81、83。

表3 不同HPV篩查結(jié)果人群的一般情況比較

注：*使用Fisher精確概率法進(jìn)行檢驗(yàn)。

表4 不同HPV篩查結(jié)果人群的月經(jīng)及生育史等情況的比較

表5 HPV感染與相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果

3討論

3.1社區(qū)HPV篩查陽(yáng)性型別分析

目前，已經(jīng)鑒定出200多種HPV基因型，其中與人類生殖道感染相關(guān)的有50多種。HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌的重要生物學(xué)因素。Castellsagué等[3]在北非、南美及東南亞地區(qū)開展的一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，HPV感染是引起子宮頸癌最重要的危險(xiǎn)因素。本研究中HPV篩查陽(yáng)性率為9.13%，以52型(19.52%)、58型(13.15%)、44型和16型(各10.36%)常見(jiàn)，高危型陽(yáng)性共186人次，占陽(yáng)性人群的74.10%，與在中國(guó)開展的大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果最常見(jiàn)的基因型HPV 52、16和58相符[4]。一項(xiàng)包含了48個(gè)研究的Meta分析結(jié)果顯示，HPV 16和HPV 18是在世界范圍內(nèi)流行最為廣泛的基因型[5]。但是在不同國(guó)家和地區(qū)，HPV基因型的流行病學(xué)分布顯示出巨大的差別。另一項(xiàng)研究表明，感染HPV人群出現(xiàn)子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是未感染人群的80倍(OR=81.3，95%CI:42.0～157.1)，亞型分析結(jié)果顯示，感染風(fēng)險(xiǎn)最高的依次為HPV 18、16、59及33。因HPV感染存在間隔時(shí)間長(zhǎng)且可以逆轉(zhuǎn)的癌前病變期，所以對(duì)HPV進(jìn)行檢測(cè)和基因分型對(duì)宮頸癌的早期防治有重要意義，如果不采取有效措施，預(yù)計(jì)到2050年我國(guó)子宮頸癌新發(fā)病例將增加到18.7萬(wàn)[6]。本研究為經(jīng)濟(jì)相對(duì)富庶及外來(lái)人口流動(dòng)性較大的區(qū)域，其發(fā)病率代表著社會(huì)發(fā)展某時(shí)間段的發(fā)病水平，因此探索如何在不同生活方式等危險(xiǎn)因素中避免感染十分重要。

3.2社區(qū)HPV篩查感染人群危險(xiǎn)因素分析

本研究對(duì)于已經(jīng)生育的人群，HPV篩查陽(yáng)性的首胎年齡低于陰性人群，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年長(zhǎng)是HPV感染的危險(xiǎn)因素(P<0.001)。IARC多中心研究顯示，HPV陽(yáng)性婦女中生育≥7次罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)比未育婦女高3～6倍，比生育1～2胎的婦女增加2倍[7]。以往實(shí)驗(yàn)證實(shí)，妊娠能直接引起細(xì)胞增殖，或間接地依賴免疫或激素因素對(duì)HPV感染發(fā)生影響[8]。也有研究者提出，多孕可能是宮頸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但結(jié)論尚不一致。IARC的合作研究及多中心研究均表明多產(chǎn)是CIN Ⅲ及浸潤(rùn)性宮頸癌的危險(xiǎn)因素[9-10]。我國(guó)單瑋等[11]的研究結(jié)果顯示，孕次≥3次者罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是1～2次的1.2倍(OR=1.213，95%CI:1.013～1.453)。但Castle等[12]的前瞻性研究結(jié)果中并未發(fā)現(xiàn)多產(chǎn)與宮頸癌之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

此外，口服避孕藥也被認(rèn)為是影響宮頸癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。本研究中停經(jīng)人群或服用雌激素人群的HPV感染率均高于陰性人群(均P<0.05)。歐洲癌癥與營(yíng)養(yǎng)前瞻性研究結(jié)果顯示，口服避孕藥≥15年者出現(xiàn)CIN Ⅲ/宮頸原位癌及浸潤(rùn)性宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是不服用者的1.6及1.8倍，使用時(shí)間越長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)越大，而隨著停止使用風(fēng)險(xiǎn)也降低[14]。本研究HPV篩查結(jié)果為陽(yáng)性人群初次性生活年齡低于陰性人群。李利等[15]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，在中國(guó)已婚婦女中初次性生活<18歲者宮頸癌發(fā)病率是≥18歲者的2.7倍，初次性生活≤23歲患宮頸癌的危險(xiǎn)性增加1倍。Teame等[16]的研究結(jié)果顯示，≥2個(gè)性伴侶者宮頸癌發(fā)病率為<2個(gè)性伴侶者的2.2倍；另外，丈夫的性伴數(shù)≥2個(gè)，其妻子罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加(OR=3.03，95%CI：1.25～7.33)。這些研究表明性生活年齡越小，宮頸上皮發(fā)育不成熟，宮頸上皮因多次重復(fù)暴露而感染；初次性交年齡小可能帶來(lái)經(jīng)常性的人工流產(chǎn)，人工流產(chǎn)容易對(duì)宮頸造成損傷，引起宮頸移行帶區(qū)鱗狀上皮化生，在修復(fù)過(guò)程中受不良因素的刺激，致HR-HPV感染，引起細(xì)胞分化異常，形成CIN直至發(fā)展成癌；多個(gè)性伴侶增加了性伴侶間相互感染HPV的機(jī)會(huì)，可導(dǎo)致婦女持續(xù)或重復(fù)性HPV感染。

3.3社區(qū)HPV篩查多重感染人群危險(xiǎn)因素分析

本研究顯示占25.1%的HPV陽(yáng)性人群發(fā)生多重感染，這可能與宮頸癌之間存在關(guān)聯(lián)，但是目前尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為多重感染會(huì)明顯增加CIN Ⅱ+和宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)程[17]，尤其是持續(xù)的HPV多重感染提示機(jī)體免疫系統(tǒng)清除病毒的能力下降，這將會(huì)增加宮頸病變進(jìn)展的危險(xiǎn)性[18]。一項(xiàng)納入了5 871名18～25歲女性的調(diào)查顯示，HR-HPV感染是引起CIN Ⅱ+的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是這種關(guān)聯(lián)主要是由HPV 16感染所致[19]。有研究表明，無(wú)證據(jù)支持在未感染HPV 16/18型時(shí)，HR-HPV會(huì)增加子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，而單一的HPV 16或HPV 18的感染引起的風(fēng)險(xiǎn)反而高于HR-HPV[20]。還有研究顯示，無(wú)論是否存在HPV 16感染，HR-HPV感染都會(huì)增加CIN Ⅱ+的風(fēng)險(xiǎn)[21]。另外，Sundstr?m等[22]在4 659名女性人群中調(diào)查顯示，相比HR-HPV感染者，同時(shí)感染LR-HPV者發(fā)生宮頸鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)更小。但是這種交互作用在原位癌的患者中并未出現(xiàn)。因此，多重感染HPV存在交互作用，是否會(huì)增加子宮頸癌罹患風(fēng)險(xiǎn)？LR-HPV感染是否會(huì)降低浸潤(rùn)性宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)？這仍需更多的研究探索不同型別HPV感染時(shí)是否存在交互作用，及其與子宮頸癌罹患風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系[23]。

綜上，加強(qiáng)對(duì)HPV易感人群的衛(wèi)生宣教及管理，指導(dǎo)適齡婦女健康生活方式，使其遠(yuǎn)離HPV感染危險(xiǎn)因素，降低高危HPV感染率，從而預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。