原發(fā)性睪丸彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤長(zhǎng)期臨床療效分析

程宗三 張小馬 張賢生 梁朝朝

1. 安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院泌尿外科（安徽合肥 230011）；2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科（安徽合肥 230022）

原發(fā)性睪丸彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是一種少見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，具有侵襲性強(qiáng)、愈合差特點(diǎn)[1]；因?yàn)樵l(fā)性睪丸DLBCL 少見(jiàn)， 患者治療預(yù)后不確定性明顯，標(biāo)準(zhǔn)治療方案未完全達(dá)成共識(shí)；本研究回顧性分析了安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院10 例原發(fā)性睪丸彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者的長(zhǎng)期臨床資料， 并結(jié)合近年文獻(xiàn)對(duì)其臨床特點(diǎn)、治療方案及預(yù)后進(jìn)行了分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)， 依據(jù)患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，以提高患者的生存期，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料方法

一、一般資料

回顧2010 年12 月至2017 年12 月我院10 例男性泌尿生殖系統(tǒng)DLBCL 住院患者，10 例睪丸DLBCL，年齡45～76歲，平均（59±10.42）歲，右側(cè)9 例，雙側(cè)1 例，平均病程2 個(gè)月，均有無(wú)痛性睪丸腫大，其中3 例合并低熱癥狀、3 例存在患側(cè)鞘膜積液、1 例伴有附睪炎、2例體檢觸及腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

二、診斷、分類(lèi)與分期

入院后體檢均可及睪丸腫塊， 予以B 超、CT 檢查明確睪丸腫瘤， 均行生殖系統(tǒng)腫瘤指標(biāo)檢測(cè)初步了解腫瘤性質(zhì)，并行CT 檢查排除轉(zhuǎn)移及了解分期，經(jīng)手術(shù)切除后病理檢查， 并根據(jù)世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類(lèi)診斷為DLBCL，根據(jù)Hans-Chan 模型進(jìn)行DLBCL 分型：生發(fā)中心來(lái)源2 例、非生發(fā)中心來(lái)源8 例。 根據(jù)原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤診斷要求明確所有患者符合原發(fā)標(biāo)準(zhǔn)；據(jù)淋巴瘤Ann Arbor 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期： 睪丸腫瘤IE 期6 例、IIE 期2 例，III 期2 例。

三、治療方法及隨訪

a. 硬膜外麻醉下， 所有患者均行根治性睪丸切除術(shù)，將睪丸于鞘膜外高位完整切除，術(shù)中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤與陰囊壁粘連，手術(shù)均順利，未見(jiàn)明顯并發(fā)癥及腫瘤殘留；雙側(cè)睪丸切除患者術(shù)后予以雄激素替代治療。 b.術(shù)后1-2 周予以CHOP (環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松) 方案， 或加用利妥昔單抗的R-CHOP 方案化療，化療均完成6 個(gè)療程以上，一例行對(duì)側(cè)睪丸預(yù)防性放療。 c.術(shù)后復(fù)查CT，每月1 次共3 次；如有異常則行增強(qiáng)CT 或PET-CT 檢查以尋找遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，以后每半年復(fù)查。

四、結(jié)果

10 例患者行根治性睪丸切除手術(shù)順利， 術(shù)后病理檢查均為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤， 所有患者術(shù)后均予以6 次以上化療， 其中預(yù)防性放療1 例。 術(shù)后隨訪24-109 個(gè)月，復(fù)發(fā)4 例（其中死亡2 例，另2 例經(jīng)后續(xù)治療后病情穩(wěn)定），6 例術(shù)后36-109 個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)，具體情況見(jiàn)表1：

表1 10 例原發(fā)性睪丸彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的臨床資料

討 論

彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種,約占其35%～40%，占睪丸原發(fā)性淋巴瘤80%以上[2]，中位總生存期4～5 年[3]，由于DLBCL 在臨床、免疫表型及療效等方面具有顯著異質(zhì)性[4]，部分患者對(duì)現(xiàn)階段治療方式效果差，具體機(jī)制尚不明確。 缺少大樣本前瞻性研究確定統(tǒng)一診療指南，且預(yù)防性治療尚存爭(zhēng)議。

一、病因及臨床特點(diǎn)

睪丸原發(fā)性淋巴瘤的病因不明， 可能與多種因素有關(guān)，人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染是一個(gè)已知的危險(xiǎn)因素，且預(yù)后差[5,6]。 臨床特點(diǎn)：常見(jiàn)發(fā)病于70歲以上男性，國(guó)內(nèi)患者更年輕[7]，本組10 例平均年齡（59±10.42）歲，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相似，故60歲以上睪丸腫瘤應(yīng)考慮此病可能；主要表現(xiàn)為睪丸漸進(jìn)性增大，可伴有墜脹及疼痛感，部分病例可出現(xiàn)淋巴瘤的全身癥狀[8]，體檢可觸及增大質(zhì)硬的睪丸腫物，抬舉時(shí)有沉甸感，并可伴有睪丸鞘膜積液及附睪炎。 如侵犯附睪，可觸及質(zhì)硬結(jié)節(jié)；10%雙側(cè)睪丸同時(shí)受累，呈進(jìn)行性加重,在病程中累及對(duì)側(cè)睪丸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的幾率分別為8%～35%和6.0%～16.5%[5]。

二、診斷、鑒別診斷與分期

原發(fā)性淋巴瘤的診斷缺乏特異性標(biāo)記物， 主要依靠體檢及影像學(xué)初步診斷， 超聲主要表現(xiàn)為瘤體低等強(qiáng)度均勻回聲，常成片出現(xiàn)多個(gè)病灶，當(dāng)侵犯周?chē)M織時(shí)表現(xiàn)為正常結(jié)構(gòu)消失，呈彌漫低回聲。 CT 及MRI 特點(diǎn):表現(xiàn)腫塊密度或信號(hào)較均勻，增強(qiáng)掃描腫塊實(shí)性部分較均勻并輕度強(qiáng)化，伴出血、壞死時(shí)，強(qiáng)化特點(diǎn)為不均勻強(qiáng)化[9]；PET/CT 對(duì)于淋巴瘤的診斷、分期及預(yù)后隨訪具有明顯優(yōu)勢(shì)[10]。此病需與睪丸良性包塊及其他睪丸腫瘤相鑒別，通過(guò)發(fā)病緩急特點(diǎn)、體檢及B 超檢查可初步與睪丸炎、睪丸扭轉(zhuǎn)及鞘膜積液等相鑒別；對(duì)于年齡大于50歲、無(wú)隱睪病史、病史中伴發(fā)熱、睪丸腫瘤相關(guān)指標(biāo)均陰性及相關(guān)影像學(xué)檢查明確睪丸實(shí)性占位的患者，應(yīng)考慮睪丸淋巴瘤可能[11]，應(yīng)予以全身CT 檢查排除是否為繼發(fā)性并了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況； 確診需依靠病理診斷，大體標(biāo)本見(jiàn)腫瘤呈實(shí)性，灰白色，質(zhì)軟，鏡下見(jiàn)瘤細(xì)胞多由未成熟淋巴細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞呈多樣性，可見(jiàn)核分裂象，除具有彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤特點(diǎn)外，另可見(jiàn)多量殘存的生精小管結(jié)構(gòu)， 瘤細(xì)胞其間彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)， 需行免疫組化與Burkitt 淋巴瘤及粘膜相關(guān)淋巴瘤等鑒別[2]；現(xiàn)國(guó)內(nèi)外常根據(jù)患者病理及影像學(xué)檢查結(jié)果按淋巴瘤Ann Arbor 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行臨床分期，有學(xué)者[12]建議新版的WHO 淋巴瘤分類(lèi)將其列為特殊類(lèi)別， 病理診斷對(duì)患者的后續(xù)治療方案選擇及分期至關(guān)重要。

三、治療與預(yù)后

既往文獻(xiàn)顯示： 現(xiàn)有一線治療方法包括化療、放療、免疫治療及自體干細(xì)胞移植等[13]。 國(guó)際結(jié)外研究組（IELSG）回顧性研究[3]提示：含蒽環(huán)類(lèi)的化療方案顯著改善原發(fā)性睪丸淋巴瘤患者的預(yù)后，且有研究[14,15]證實(shí)聯(lián)合利妥昔單抗化療可提高患者的生存期， 故首選利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（R-CHOP）為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，建議6～8 個(gè)療程。 因睪丸DLBCL 常侵犯對(duì)側(cè)睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及難治性高危型侵襲性DLBCL 患者出現(xiàn)[16]，部分患者預(yù)后不佳；因血睪屏障全身化療并不能預(yù)防對(duì)側(cè)睪丸受侵， 故選擇放療預(yù)防復(fù)發(fā)，有研究[17]表明對(duì)患者對(duì)側(cè)睪丸進(jìn)行常規(guī)照射未見(jiàn)睪丸復(fù)發(fā)， 建議預(yù)防性對(duì)側(cè)睪丸照射應(yīng)常規(guī)應(yīng)用，回顧性及前瞻性研究[18，19]均確定對(duì)側(cè)睪丸放療聯(lián)合化療可預(yù)防睪丸復(fù)發(fā)， 為減少放療并發(fā)癥推薦低量放療即可達(dá)到預(yù)防性的目的。

預(yù)防性化療藥物因血腦屏障很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胚胎期睪丸與大腦胚胎期同源， 原發(fā)性睪丸淋巴瘤的CNS 的復(fù)發(fā)率達(dá)6%～16.5%[5]， 對(duì)于CNS 復(fù)發(fā)的治療主要方式有：以可通過(guò)血腦屏障的藥物（如甲氨蝶呤） 為基礎(chǔ)的大劑量強(qiáng)化化療及鞘內(nèi)注射（甲氨蝶呤12.5mg、阿糖胞苷50mg 及地塞米松5mg）治療，回顧性及前瞻性研究[19,20]的研究證實(shí)包括鞘內(nèi)注射的綜合治療可減少CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高總有效率和總生存率。自體干細(xì)胞移植能夠延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，是復(fù)發(fā)或難治性高危型侵襲性NHL 標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[13]。 目前患者多采用綜合性治療方案，對(duì)各種治療措施有效性很難單獨(dú)了解情況，但有多個(gè)研究[18，19，20]表明早期聯(lián)合手術(shù)、化療、放療及鞘內(nèi)注射治療可控制全身癥狀，提高無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率,并減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 本組患者因經(jīng)濟(jì)等多種原因，在治療時(shí)大部分未聯(lián)合利妥昔單抗，僅1 例對(duì)側(cè)睪丸預(yù)防性放療，均未預(yù)防性鞘內(nèi)注射治療， 總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率不及其他綜合治療報(bào)道[20]，單純化療效果差；因樣本量較小無(wú)法對(duì)各種治療方式進(jìn)行對(duì)比，下一步需要大樣本、多中心的臨床研究了解此病的治療效果。 睪丸DBCL 較其他結(jié)外部位DBCL 預(yù)后差， 影響預(yù)后的不良因素目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)， 目前公認(rèn)具有預(yù)后評(píng)估作用的參數(shù)有國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)、基因分型，分子遺傳學(xué)、血清與腦積液LDH 比值、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值等；基礎(chǔ)研究主要集中在腫瘤微環(huán)境中哪些因素可導(dǎo)致免疫逃避、 腫瘤本身某些基因突變可能為預(yù)后影響因子以及相關(guān)免疫治療靶點(diǎn)的尋找。 下一步尋求可靠易行的標(biāo)記物判斷預(yù)后，以更好的指導(dǎo)臨床治療及隨訪。

綜上所述， 原發(fā)性睪丸彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤臨床少見(jiàn)，具有高度侵襲性，可出現(xiàn)遲發(fā)性復(fù)發(fā)，治療預(yù)后無(wú)法確切判斷。 故泌尿男科門(mén)診對(duì)于高危病人應(yīng)及時(shí)篩查，明確診斷后盡早行相關(guān)治療，結(jié)合本組資料及文獻(xiàn)建議：確診為睪丸彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，應(yīng)以手術(shù)切除+化療為主，視情況聯(lián)合放療及鞘內(nèi)化療，以減少?gòu)?fù)發(fā)，密切隨訪及時(shí)早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并予以合適的治療；復(fù)發(fā)或難治性患者可嘗試行二線化療方案、 造血干細(xì)胞移植及新藥治療，以延長(zhǎng)患者生命。