肺膠樣腺癌4例臨床病理分析

陳金平，周新成，葛 榮，殷憲剛

肺膠樣腺癌(colloid adenocarcinoma, CA)是一種罕見腫瘤，約占所有原發(fā)肺癌的0.24%[1]。該腫瘤被認為是一種腺癌，伴有豐富黏液，黏液充滿肺泡腔且破壞肺泡壁。以前肺CA一直被診斷為“黏液性囊腺瘤”、“黏液性囊性腫瘤”以及“黏液性囊腺癌”等[2]，WHO(2015)肺腫瘤分類將其歸為一種特殊類型的腺癌。由于CA臨床罕見，目前只有少數(shù)個案報道，尚無完善的病理形態(tài)學(xué)診斷標準以及適合的治療方案[3-4]。肺CA需與肺浸潤性黏液腺癌和胃腸道、卵巢、乳腺及胰腺轉(zhuǎn)移的黏液腺癌鑒別。本文現(xiàn)報道4例CA，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，并復(fù)習相關(guān)文獻，旨在提高對其認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月～2018年8月寧波市臨床病理診斷中心從3 652例肺癌手術(shù)標本中搜集4例肺CA(占0.11%)，從以下幾方面記錄患者的臨床病理資料：年齡、性別、吸煙史、臨床分期、手術(shù)方式、影像學(xué)特征、腫瘤發(fā)生部位、腫瘤最大徑、肺膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、輔助化療、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、預(yù)后等。參照國際癌癥聯(lián)盟發(fā)表的第8版TNM分期對4例肺CA進行臨床分期，并記錄黏液成分的相對比例(表1)。

1.2 方法 標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行HE和免疫組化染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法。所用抗體包括CK7、CDX-2、TTF-1、Napsin A、MUC2、Villin，均購自福州邁新公司，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 結(jié)果判讀 根據(jù)DAB顯色結(jié)果，抗體可在細胞膜、細胞質(zhì)或細胞核著色，呈棕黃色或棕褐色顆粒為陽性。每張切片任選10個高倍視野，計數(shù)陽性細胞數(shù)及細胞總數(shù)，得出陽性細胞百分率，無陽性細胞為陰性，>10%為陽性，陽性可分為灶陽性和彌漫陽性。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 4例肺CA，男性2例，女性2例，年齡51～69歲，平均59.5歲，1例患者有吸煙史，4例腫瘤CT檢測均表現(xiàn)為孤立性囊實性結(jié)節(jié)，邊界清楚(圖1)，腫瘤大體呈灰白色膠凍狀，瘤體最大徑1.3～3.2 cm(平均2.1 cm)。4例腫瘤位于右肺上、中部及下葉各1例，位于左肺下葉1例。所有病例均未見胸膜侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例患者術(shù)前行肺穿刺活檢，2例被診斷為腺癌伴大量黏液產(chǎn)生；1例僅見大量黏液而未明確診斷。4例患者均行肺葉切除+肺門淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后均未行化療(表1)。

2.2 病理檢查 腫瘤灰白色，質(zhì)軟，局部膠凍狀，4例腫瘤黏液含量70%～90%，腫瘤富含大量黏液(圖2)，黏液湖充填肺泡腔且破壞肺泡壁(圖3)，腫瘤由兩種細胞構(gòu)成，一種為杯狀細胞；一種為低柱狀上皮細胞，細胞輕度異型。

2.3 免疫表型 4例CK20(圖4)、CDX-2(圖5)、CK7(圖6)均陽性，例3 Napsin A局灶陽性，余均陰性，4例TTF-1、Villin均陰性。

2.4 預(yù)后及隨訪 4例患者采用電話方式進行隨訪，每6個月1次，隨訪1～4年，所有患者均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好。

3 討論

肺CA是一種極為罕見的肺腺癌亞型[5]，其臨床病理特征尚不明確，本組4例肺CA的臨床病理特征與文獻報道相似[6]。4例肺CA患者在1～3.5年的隨訪中，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。文獻報道CA可復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率明顯低于原發(fā)于肺的浸潤性黏液腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma, IMA)[7]。4例肺CA的CT檢測均表現(xiàn)為孤立的囊實性結(jié)節(jié)，這可能有助于區(qū)分肺CA與肺IMA，因為IMA的CT表現(xiàn)有時為肺炎型陰影。IMA的CT表現(xiàn)通常表現(xiàn)為兩種類型：孤立型和肺炎型[8]，肺炎型腫瘤預(yù)后不良。

組織學(xué)上，雖然肺CA以破壞肺泡壁的大量黏液蛋白為特征，但腫瘤的定義尚不明確[9]。肺CA常被誤診為肺IMA。本組實驗發(fā)現(xiàn)，CA鏡下見大量細胞外黏液，黏液中漂浮著腫瘤細胞，瘤細胞貼付在肺泡壁、囊壁內(nèi)側(cè)或纖維間隔的表面。瘤細胞為富含黏液的杯狀細胞，分泌出黏液后可呈矮立方甚至扁平狀，單層或復(fù)層。與浸潤性黏液腺癌的最大區(qū)別在于明顯的肺泡壁被破壞而產(chǎn)生的黏液湖，黏液湖中可見漂浮的瘤細胞、斷裂的肺泡壁和纖維間隔穿過。肺CA的黏液含量50%～90%不等，一般要求>50%，而IMA的黏液含量通常<50%；此外所有肺CA邊界相對清楚。免疫組化標記CDX-2、CK20、Villin均陽性，肺CA中腫瘤細胞較少，瘤細胞由低柱狀上皮和少量杯狀上皮組成。IMA由高柱狀或杯狀細胞兩類細胞構(gòu)成，而且IMA中CDX-2、CK20、Villin陰性或僅部分呈弱陽性。IMA中腫瘤細胞數(shù)量遠多于肺CA，IMA腫瘤細胞常由一種腫瘤細胞構(gòu)成，而肺CA則可同時由兩種細胞構(gòu)成。IMA可沿著肺泡壁呈跳躍式的播散，CT表現(xiàn)與肺炎相似，邊界不清，雖然IMA腫瘤細胞的異型性有時也比較小，但總體上異型性要大于肺CA。

表1 4例肺膠樣腺癌的臨床特征

①②③④⑤⑥

圖1 CT示右下肺外周孤立性囊實性結(jié)節(jié)，邊界尚清 圖2 低倍視野下見腫瘤富含黏液，箭頭所示為附壁生長的癌上皮 圖3 中倍視野下黏液內(nèi)見腫瘤細胞巢，瘤細胞呈杯狀細胞或低柱狀細胞形態(tài)，單層或復(fù)層排列，細胞輕度異型 圖4 腫瘤細胞CK20陽性，EnVision法 圖5 腫瘤細胞CDX-2陽性，EnVision法 圖6 腫瘤細胞CK7陽性，EnVision法

胃腸道轉(zhuǎn)移性黏液腺癌與肺CA的鑒別診斷非常困難。兩者免疫組化標記CDX-2、CK20、Villin均陽性，形態(tài)特征相似，黏液豐富，邊界清晰。但前者應(yīng)具有胃腸道黏液腺癌病史。如果患者無胃腸道腺癌病史，建議醫(yī)師仔細檢查患者胃腸道，直至完全排除為止。當然我們?nèi)匀豢梢栽谶@兩者間找到一些差異，如胃腸道轉(zhuǎn)移性黏液腺癌通?？梢妷乃溃[瘤細胞豐富，免疫組化標記SATB2陽性，CK7陰性，腫瘤細胞異型性大；而肺CA無壞死，腫瘤細胞含量少，免疫組化標記SATB2陰性，免疫組化標記CK7彌漫陽性以及少數(shù)肺CA中Napsin A可局灶陽性，腫瘤細胞異型性小等，這些均是與轉(zhuǎn)移性胃腸道黏液腺癌不同之處，可用于鑒別診斷。

女性肺CA還需與乳腺、卵巢轉(zhuǎn)移性黏液腺癌鑒別，男性還需與胰腺轉(zhuǎn)移性黏液腺癌鑒別，乳腺黏液腺癌中GATA-3、ER、PR均陽性，CK20、CDX-2、Villin等陰性；卵巢黏液腺癌中PAX8、ER、PR及CA125均陽性，CK20一般陰性，因此通過免疫組化將上述兩種黏液腺癌與CA進行鑒別并不困難。當然，我們不能單純通過免疫組化將肺CA與胰腺轉(zhuǎn)移的黏液腺癌鑒別，但是由于胰腺器官比較小，早期常有腹疼、黃疸等臨床體征，結(jié)合B超和CT檢查，兩者不難鑒別。

Tsuta等[10]通過對一些肺腺癌的黏液產(chǎn)物進行免疫組化染色分析，顯示出免疫組化染色模式的差異，提示產(chǎn)生黏液的肺腺癌可能有不同的發(fā)病機制。既往報道顯示肺CA中CK7和MUC2陽性率較高。另一方面，CK20染色呈弱陽性[11]。然而，本組4例CK7、MUC2和CK20均強陽性。Chu等[12]的研究結(jié)果表明，肺CA代表了一個具有兩種不同組織學(xué)變異的類型：杯狀細胞型和印戒細胞型。其報道的印戒細胞類型更具侵襲性，預(yù)后較差。然而，在本組實驗中，作者未發(fā)現(xiàn)印戒細胞類型。因此，印戒細胞的外觀可能并非肺CA的特征。在WHO(2015)最新的腺癌分類中，印戒細胞的類型被排除在肺CA的組織學(xué)類型之外。

肺CA的治療策略應(yīng)以原發(fā)性肺癌的治療原則為基礎(chǔ)，Masai等[13]報道1例因局部復(fù)發(fā)而行楔形切除術(shù)的病例，因此肺門淋巴結(jié)清掃+肺葉切除術(shù)可作為肺CA治療方式，類似于非小細胞肺癌手術(shù)。

綜上所述，肺CA的主要特點為CT檢測顯示為孤立性囊實性結(jié)節(jié)，組織學(xué)上極度富含黏液，腫瘤細胞少，瘤體邊界清晰，轉(zhuǎn)移性黏液腺癌雖然邊界清楚，但常為多個結(jié)節(jié)，但是肺CA與IMA及其他轉(zhuǎn)移性黏液腺癌的鑒別有時較困難，必要時可綜合免疫組化、分子檢測以及仔細的臨床檢查。