慢性乙型病毒性肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)生嚴(yán)重纖維化的危險(xiǎn)因素分析

許維國(guó),王春艷,李 海 (.天津市濱海新區(qū)塘沽傳染病醫(yī)院肝內(nèi)科，天津 300454；.天津市西青醫(yī)院消化內(nèi)科，天津 300300)

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)和慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)是目前我國(guó)重要的兩大肝病負(fù)擔(dān)[1-2]。NAFLD的疾病譜范圍從單純脂肪變性到脂肪性炎性反應(yīng)，肝硬化甚至肝癌[3]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，25%～30%的CHB患者合并NAFLD發(fā)生，但目前為止慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染與脂肪肝之間的聯(lián)系仍未完全明確[4]。研究表明，肝臟脂肪變性(如NAFLD或者酒精性脂肪變)合并慢性病毒性肝炎(包括CHB等)可協(xié)同造成肝細(xì)胞氧化損傷加重肝損傷，因此基于此CHB合并NAFLD更易發(fā)生肝纖維化和肝細(xì)胞癌[5]。然而，CHB合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化的危險(xiǎn)因素仍未完全明確，基于此筆者回顧了CHB合并NAFLD患者資料并分析其中嚴(yán)重肝纖維化患者的危險(xiǎn)因素，以期為今后CHB合并NAFLD患者肝纖維化的篩查和早期診斷提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性收集2015年11月～2019年8月于我院診斷為CHB合并NAFLD的患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合我國(guó)非酒精性脂肪肝指南(2018版)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合我國(guó)乙肝防治指南(2015版)CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)(HBsAg陽性>6個(gè)月，HBV DNA>103 IU/ml)；③經(jīng)過肝穿標(biāo)本證實(shí)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①丙型肝炎病毒或其他慢性肝病(包括酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病等)；②其他嚴(yán)重的肝外疾病，如慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病。

1.2研究方法

1.2.1患者資料收集： 收集患者的人口學(xué)信息包括年齡、性別，2型糖尿病(T2DM)，吸煙史；體格檢查，包括身高、體重、腰圍，血壓。實(shí)驗(yàn)室檢查：包括血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)等、肝硬度FibroScan檢測(cè)LSM等；病理診斷情況。

1.2.2分組方法： 所有納入患者根據(jù)METAVIR病理纖維化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將≥ F2定義為嚴(yán)重纖維化組，F(xiàn)0-F1為無/輕度纖維化組。比較兩組患者臨床資料差異，并探討導(dǎo)致嚴(yán)重纖維化危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1患者臨床資料：根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入研究者287例，其中無/輕度纖維化組175例，嚴(yán)重纖維化組112例。嚴(yán)重纖維化組較輕度纖維組具有更高的年齡、AST、TBIL、LSM水平，更低的PLT，更高的吸煙史、糖尿病史，詳見表1。

表1 CHB合并NAFLD患者發(fā)生嚴(yán)重纖維化患者與無/輕度纖維化患者資料比較

變量無/輕度纖維(175例)嚴(yán)重纖維化(112例)t/χ2值P值性別(男/女,例)158/1799/130.2610.609年齡(x±s,歲)43.09±11.3745.99±12.292.0420.042身高(x±s,cm)168.58±6.36168.09±6.930.6150.539體重(x±s,kg)73.95±9.4975.33±12.341.0670.287收縮壓(x±s,mm Hg)130.59±11.98132.76±12.911.4520.148舒張壓(x±s,mm Hg)84.29±8.1785.9±8.611.5950.112ALT(x±s,U/L)87.69±50.4487.42±38.520.0480.961AST(x±s,U/L)50.98±22.7169.27±27.616.1110.000PLT(x±s,10E9/L)252.25±51.84216.16±72.224.9220.000TBIL(x±s,μmol/L)16.59±2.2323.91±9.469.8270.000Alb(x±s,g/dL)4.11±0.313.95±1.071.8610.064吸煙史[例(%)]63(25.8)65(58.0)13.4210.000T2DM史[例(%)]33(18.9)41(36.6)11.2440.001高尿酸血癥[例(%)]47(26.9)23(20.5)1.4800.224高脂血癥[例(%)]40(22.9)28(25.0)0.1730.677LSM(x±s)5.38±2.1914.01±5.0618.9250.000CAP(x±s,dB /m)276.7±51.1284.6±62.41.1710.243

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa

2.2患者發(fā)生嚴(yán)重纖維化的多因素Logistic回歸分析：以嚴(yán)重纖維化為因變量，將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素Logistic回歸分析分析，結(jié)果顯示高LSM、高AST、低PLT、T2DM病史是CHB合并NAFLD患者發(fā)生嚴(yán)重纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中LSM的OR值最大為2.256，見表2。

表2 CHB合并NAFLD患者發(fā)生嚴(yán)重纖維化的多因素logistic回歸

危險(xiǎn)因素B值SEWald值OR95%CIP值PLT-0.0090.0036.4270.9910.985～0.9970.011AST0.0240.0047.8911.0241.016～1.0320.004LSM0.8140.0194.9282.2562.174～2.3420.031T2DM0.6820.0134.3891.9771.860～2.1010.045

2.3診斷CHB合并NAFLD患者嚴(yán)重纖維化的ROC曲線分析：使用Logistic回歸得出的危險(xiǎn)因素LSM、AST、PLT構(gòu)建預(yù)測(cè)CHB合并NAFLD患者嚴(yán)重纖維化的ROC曲線，結(jié)果顯示LSM的AUC=0.894，其敏感度特異度為94.6%和91.3%，AST的AUC=0.703，其敏感度特異度為75.2%和78.5%，PLT的AUC=0.671，其敏感度特異度為72.6%和75.8%，詳見圖1。

圖1 不同因素預(yù)測(cè)CHB合并NAFLD患者發(fā)生嚴(yán)重纖維化的ROC曲線

3 討論

目前CHB感染仍然是我國(guó)肝纖維化最主要原因，但近年來NAFLD的患病率不斷增加，在未來也將逐漸成為肝纖維化的重要原因。在不干預(yù)治療的情況下，彌漫性肝纖維化最終進(jìn)展為肝硬化、假小葉形成，更為重要的是肝纖維化進(jìn)展會(huì)增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。大量研究證實(shí)了，肝纖維化與肝病患者預(yù)后密切相關(guān)[6]，因此肝纖維化的早期診斷對(duì)于CHB合并NAFLD患者的管理至關(guān)重要。因此，筆者回顧了CHB合并NAFLD患者的資料并分析他們發(fā)生纖維化的原因，為今后早期防治提供參考。

筆者收集了具有肝穿標(biāo)本的患者資料，根據(jù)纖維化嚴(yán)重程度不同探索了與纖維化相關(guān)的危險(xiǎn)因素。本研究證實(shí)，高LSM、高AST、低PLT水平、T2DM史是CHB合并NAFLD患者肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。既往研究已經(jīng)證明了糖尿病是導(dǎo)致肝纖維化的重要原因，尤其對(duì)于NAFLD患者，糖尿病可增加患者的胰島素抵抗水平使肝臟組織學(xué)進(jìn)展明顯[7]。也有研究證明，合并糖尿病可能會(huì)增加HBV患者HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，對(duì)于CHB合并NAFLD患者應(yīng)對(duì)合并糖尿病的患者尤為重視。

CHB合并NAFLD患者的纖維化進(jìn)展可能相對(duì)緩慢。一項(xiàng)韓國(guó)隊(duì)列研究表明，HBsAg陽性可能與非酒精性脂肪肝發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[9]。盡管HBV感染影響肝臟脂肪變性的機(jī)制尚不清楚,在另外一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究中也發(fā)現(xiàn)了HBV感染與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低顯著相關(guān)，即使在對(duì)可能的混雜因素進(jìn)行調(diào)整之后，這種效應(yīng)仍然存在[10]。更為重要的是Chan等表明在CHB合并肝臟脂肪變的患者中，肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了7.3倍[11]。因此，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)CHB合并NAFLD患者的纖維化可能對(duì)患者預(yù)后帶來一定幫助。

筆者利用CHB合并NAFLD患者嚴(yán)重纖維化的危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)診斷的ROC曲線可見LSM的AUC=0.894面積最大，可見肝臟硬度是判斷纖維化的最佳指標(biāo)，但LSM的測(cè)量需要借助Fibroscan或Fibrotuch機(jī)器的測(cè)量[12]，對(duì)于缺少上述設(shè)備的基層醫(yī)院AST、PLT可能具有一定幫助。由于只需要進(jìn)行血常規(guī)、肝功能檢測(cè)，AST、PLT檢測(cè)具有更好的可及性和經(jīng)濟(jì)性，因此，他們?cè)陬A(yù)測(cè)CHB合并NAFLD患者的纖維化方面也具有一定優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)然本研究存在一定的不足，由于納入患者均為經(jīng)過肝穿證實(shí)的患者，因此納入患者病例數(shù)相對(duì)不足，更多的輕癥患者和健康人群由于沒有肝穿資料而未納入進(jìn)本研究，這可能導(dǎo)致其他潛在因素未被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)研究所得出的肝纖維化危險(xiǎn)因素OR值可能因此存在一定偏倚，但這些不足并不影響我們得出結(jié)果的趨勢(shì)。CHB合并NAFLD一直是臨床中感興趣的話題，也值得今后更多的前瞻性研究進(jìn)一步分析其纖維化因素，并開展對(duì)危險(xiǎn)因素的干預(yù)研究。

綜上所述，筆者研究發(fā)現(xiàn)高LSM、高AST、低PLT水平、T2DM史是CHB合并NAFLD患者發(fā)生嚴(yán)重肝纖維化的危險(xiǎn)因素，并對(duì)嚴(yán)重肝纖維化發(fā)生預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。其中LSM具有最佳的預(yù)測(cè)價(jià)值，但需要借助肝硬度檢測(cè)設(shè)備，對(duì)于基層醫(yī)院AST、PLT也是預(yù)測(cè)CHB合并NAFLD嚴(yán)重纖維化的重要選擇。