不同射血分?jǐn)?shù)慢性心力衰竭患者臨床特征和院內(nèi)預(yù)后的比較

李林河，曾祥川，藺鵬陽，關(guān) 景，王 忠 (.新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 83000；.新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)二科，新疆 石河子 83000)

心力衰竭(HF)是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或者射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段[1]。2016 年ESC 急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南將心力衰竭分為三類：即射血分?jǐn)?shù)降低(<40%)的心力衰竭(HFr EF)、射血分?jǐn)?shù)中間范圍(40%～49%)的心力衰竭(HFmrEF)與射血分?jǐn)?shù)保留(≥50%)的心力衰竭(HFpEF)[2]。2018年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南同樣將心力衰竭分為三類[1]。既往研究多集中在HFrEF與HFpEF，HFmrEF在既往臨床試驗(yàn)中未得到充分重視，對(duì)HFmrEF的病理生理、治療及預(yù)后等方面的探索不多。因此，本研究回顧性分析了三種不同類型的住院心衰患者，對(duì)其臨床特征及院內(nèi)預(yù)后進(jìn)行對(duì)比分析，并探討影響預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象：選擇2017年1月～2019年4月以慢性心力衰竭為主要診斷在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的患者，所有患者均符合2018年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且只納入NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者，對(duì)于同一患者多次住院取第一次住院記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、主要臨床資料不全的心衰患者。根據(jù)LVEF分為射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭(HFrEF，LVEF<40%),射血分?jǐn)?shù)中間范圍型心力衰竭(HFmrEF，40%≤ LVEF≤49%)，射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)三組。

1.2資料收集方法：通過我院電子病歷系統(tǒng)及病案室調(diào)取患者的病歷資料，收集的信息包括：社會(huì)人口學(xué)資料、既往病史、飲酒史、吸煙史、病因、合并證、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖檢查、住院期間藥物治療情況及住院死亡情況等。

2 結(jié)果

2.1患者基線資料比較：本研究共納入了1015例心衰患者，其中HFrEF組376例(37.0%)，HFmrEF組256例(25.2%)，HFpEF組383例(37.7%)。三組相比，飲酒、白細(xì)胞、總膽固醇之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HFpEF患者年齡、BMI較其他兩組高，而入院心率、男性比例、NT-proBNP、血小板、血小板壓積、游離T4均小于其他兩組。HFrEF組患者男性比例、NT-proBNP、尿酸、游離T4均高于其他兩組，而年齡、女性比例均小于其他兩組。HFmrEF組與HFrEF組相比，飲酒比例、BMI、入院心率、舒張壓、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血小板壓積、LDL-C均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而HFmrEF組年齡、NT-proBNP、游離T4介于其他兩組之間。見表1。

表1 不同左室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者基線資料比較

變量HFrEF組(n=376)HFmrEF組(n=256)HFpEF組(n=383)F/χ2P值年齡(x±s,歲)64.9±13.368.9±12.8③73.7±11.0③④94.23<0.001男性[例(%)]263(69.9)155(60.5)①205(53.5)①21.69<0.001吸煙[例(%)]147(39.1)71(27.7)①146(38.1)②9.110.007飲酒[例(%)]82(21.8)41(16.0)64(16.7)4.600.100BMI(x±s,kg/m-2)24.70±4.1924.51±4.0425.81±4.50③④9.40<0.001入院心率(x±s,次/min)88.49±18.7686.05±16.4677.05±16.01③④72.49<0.001收縮壓(x±s,mm Hg)124.10±18.60130.98±20.66③129.40±20.96③16.03<0.001舒張壓(x±s,mm Hg)75.66±14.7074.82±12.6272.64±15.05③4.420.012NYHA分級(jí)[例(%)]73.87<0.001 Ⅱ級(jí)13(3.5)18(7.0)56(14.6) Ⅲ級(jí)209(55.6)156(60.9)265(69.2) Ⅳ級(jí)154(41.0)82(32.0)62(16.2)NT-proBNP[pg/ml,M(P25,P75)]6 033(2551,13169)3 813(1463,7023)③1 626(601,3683)③④176.48<0.001白細(xì)胞(x±s,×109/L)7.41±2.777.39±2.807.02±1.962.230.33血紅蛋白(x±s,g/L)132.88±23.14129.75±20.97125.94±16.93③24.83<0.001血小板(x±s,×109/L)208.43±80.76216.97±85.46190.95±65.18③④16.73<0.001血小板壓積(x±s,%)0.214±0.0790.212±0.0960.178±0.067③④44.08<0.001尿酸(x±s,μmol/L)450.8±170.5405.6±141.9③393.1±123.3③22.74<0.001TG(x±s,mmol/L)1.18±0.631.29±0.65③1.11±0.46d10.900.004TC(x±s,mmol/L)3.75±1.083.69±0.993.71±1.090.2370.789LDL-C(x±s,mmol/L)2.22±0.832.10±0.792.04±0.75③5.240.005載脂蛋白A(x±s,g/L)0.83±0.250.93±0.24③0.92±0.24③15.65<0.001游離T414.89±3.9813.97±3.33③13.15±3.21③④44.78<0.001

注：與HFrEF組比較，①P<0.017；與HFmrEF組比較，②P<0.017；與HFrEF組比較，③P<0.05；與HFmrEF組比較，④P<0.05；1 mm Hg=0.1333 kPa

2.2各組病因及合并證比較：三組之間冠心病、腎功能不全比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。擴(kuò)張性心肌病、既往心肌梗死更多見于HFrEF患者；HFpEF患者容易合并高血壓、肺部感染、COPD，較少見糖尿病；HFmrEF患者的高血壓、糖尿病、肺部感染比例與HFrEF組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，高血壓、肺部感染、房顫比例與HFpEF組相比亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而既往心肌梗死、COPD所占的比例介于其他兩組之間。見表2。

2.3各組超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)比較：三組之間左室后壁厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HFrEF組左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末內(nèi)經(jīng)、室壁運(yùn)動(dòng)階段異常比例、室壁運(yùn)動(dòng)彌漫性減弱比例高于其他兩組，F(xiàn)S、EF小于其他兩組；HFmrEF組右室內(nèi)徑、室壁運(yùn)動(dòng)彌漫性減弱比例小于HFrEF組，但與HFpEF組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HFpEF組左室舒張末內(nèi)經(jīng)、室壁運(yùn)動(dòng)階段異常比例小于其他兩組，而FS、EF較其他兩組高。見表3。

2.4各組患者院內(nèi)藥物治療情況比較：三組之間使用ACEI/ARB類藥物的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HFrEF組接受β受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛治療的比例高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HFpEF組使用阿司匹林、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑治療的比例低于HFmrEF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2 不同左室射血分?jǐn)?shù)心力衰患者病因及合并證比較[例(%)]

變量HFrEF組HFmrEF組HFpEF組χ2值P值高血壓233(62.0)169(66.0)279(72.8)①10.350.006糖尿病124(33.0)101(39.6)94(24.5)①②16.75<0.001冠心病301(80.1)207(80.9)319(83.3)1.400.496既往心肌梗死132(35.1)66(25.8)①63(16.4)①②34.58<0.001擴(kuò)張性心肌病53(14.1)16(6.3)①10(2.6)①35.99<0.001COPD20(5.3)32(12.5)①97(25.3)①②61.94<0.001肺部感染117(31.1)81(31.6)153(39.9)①7.850.02房顫85(22.6)87(34.0)①151(39.4)①25.48<0.001腎功能不全58(15.4)53(20.7)80(20.9)4.500.105

注：COPD為慢性阻塞性肺疾病；與HFrEF組比較，①P<0.017；與HFmrEF組比較，②P<0.017

表3 不同左室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者超聲心動(dòng)圖比較

變量HFrEF組HFmrEF組HFpEF組F/χ2值P值左房?jī)?nèi)徑(x±s,mm)42.12±6.8140.14±6.79③39.27±9.18③29.78<0.001右室內(nèi)徑(x±s,mm)22.03±4.6020.51±2.96③21.21±4.0219.37<0.001室間隔厚度(x±s,mm)9.50±1.719.74±1.579.86±1.41③10.630.005左室舒張末內(nèi)徑(x±s,mm)60.19±8.4255.11±7.83①47.54±8.22①②228.42<0.001左室后壁厚度(x±s,mm)9.69±1.379.70±1.619.63±1.480.2230.800FS(x±s,%)15.09±3.1122.48±3.54③32.33±6.37③④790.76<0.001EF(x±s,%)30.56±5.8643.74±2.70③60.42±7.52③④892.14<0.001室壁運(yùn)動(dòng)階段異常[例(%)]195(51.9)199(77.7)①164(42.8)①②77.91<0.001室壁運(yùn)動(dòng)彌漫性減弱[例(%)]192(51.1)62(24.2)①85(22.2)①84.07<0.001

注：與HFrEF組比較，①P<0.017；與HFmrEF組比較，②P<0.017；與HFrEF組比較，③P<0.05；與HFmrEF組比較，④P<0.05

表4 不同左室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者藥物治療情況比較[例(%)]

變量HFrEF組HFmrEF組HFpEF組χ2值P值阿司匹林232(61.7)145(56.6)155(40.5)①②36.75<0.001氯吡格雷68(18.1)62(24.2)59(15.4)b7.980.019β受體阻滯劑288(76.6)167(65.2)①202(52.7)①②47.33<0.001ACEI/ARB271(72.1)177(69.1)259(67.6)1.8210.402醛固酮受體拮抗劑342(91.0)213(83.2)①281(73.4)①②40.58<0.001利尿劑326(86.7)195(76.2)①283(73.9)①20.83<0.001地高辛159(42.3)44(17.2)①51(13.3)①96.08<0.001他汀262(69.7)148(57.8)①256(66.8)9.920.007硝酸酯類104(27.7)97(37.9)①130(33.9)7.750.021鈣離子拮抗劑4(1.1)15(5.9)①46(12.0)①②38.1<0.001

注：與HFrEF組比較，①P<0.017；與HFmrEF組比較，②P<0.017

2.5各組院內(nèi)全因死亡及影響因素的比較：1015例心衰患者在住院期間共有24例(2.4%)發(fā)生了院內(nèi)死亡。HFrEF、HFmrEF、HFpEF組分別有12例(3.2%)、8例(3.1%)、4例(1.0%)發(fā)生了院內(nèi)死亡，三組之間院內(nèi)全因死亡率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素logistics回歸分析顯示，年齡、三酰甘油是HFrEF患者發(fā)生院內(nèi)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；心率、肺部感染、NT-proBNP是HFmrEF患者發(fā)生院內(nèi)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；血紅蛋白是HFrEF和HFpEF患者發(fā)生院內(nèi)不良事件的保護(hù)性因素。見表5。

表5 不同左室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者院內(nèi)全因死亡的多因素分析

組別變量OR值95%CIP值HFrEF年齡(每10歲)3.7811.600～8.9350.002血紅蛋白0.9630.935～0.9920.012三酰甘油3.4481.527～7.7880.003HFmrEF心率(每10次/min)1.6311.003～2.6540.049lgNT-proBNP15.7252.479～99.7330.003肺部感染16.8241.880～150.5420.012HFpEF血紅蛋白0.9370.886～0.9900.021

3 討論

心力衰竭基于不同左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)有著不同的分類方法[1-3]。既往研究多集中在HFrEF和HFpEF之間，而關(guān)于HFmrEF的研究較少，尤其是在亞洲患者中[4]。然而，這種疾病是否作為獨(dú)特的病理生理和臨床實(shí)體存在，或僅僅是不同射血分?jǐn)?shù)心衰的過度狀態(tài)，仍有爭(zhēng)議。

在人口學(xué)特征方面，HFrEF、HFmrEF與HFpEF患者的構(gòu)成比分別為37.0%、25.2%、37.7%，與中國(guó)HF注冊(cè)登記研究所報(bào)道比例相似(HFrEF 37.5%、HFmrEF 20.5%、HFpEF 42.0%)[5]，與國(guó)外GWTG—HF研究報(bào)道的比例有差異(HFrEF 49.0%、HFmrEF 12.8%、HFpEF 38.1%)[6]；本研究中三組平均年齡依次為(64.9±13.3)歲、(68.9±12.8)歲和(73.7±11.0)歲，低于GWTG—HF研究報(bào)道的年齡：(70±15)歲、(74±13)歲和(76±13)歲，但與國(guó)內(nèi)周浩斌、何柳的研究[7-8]結(jié)果一致，這些差異可能與人口異質(zhì)性、危險(xiǎn)因素的控制、藥物治療依從性、研究人群納入的不同等因素相關(guān)。

在病因、合并癥及其他基線臨床特征方面，本研究觀察到，HFmrEF在性別、入院收縮壓、尿酸、載脂蛋白A、擴(kuò)張性心肌病、心房顫動(dòng)等方面與HFrEF相比有顯著性差異，更接近于HFpEF，然而，在BMI、入院心率、入院舒張壓、血紅蛋白、血小板、血小板壓積、LDL-C、糖尿病、肺部感染等方面更類似于HFrEF，NT-proBNP水平則處于中間位置。既往國(guó)內(nèi)外研究顯示，HFmrEF的一般基線臨床特征介于HFrEF和HFpEF之間，但缺血性心臟病比例高于其他兩組[2,4,9-12]?？墒?，本研究中，并未觀察到HFmrEF有比其他兩組更高的缺血性心臟病比例，這一點(diǎn)與Guisado-Espartero、Wang N等的研究[13-14]結(jié)果一致，分析其原因，可能是本研究只選取了住院心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者，并未選擇門診患者，而中國(guó)HF注冊(cè)研究大約2/3的患者來自門診，ESC-HF-LT-R有4/7的患者來自門診[4]，且這些研究所納入的患者多來自心臟?？疲@種差異亦不能除外地區(qū)不同所致。但本研究中同樣觀察到HFmrEF既往心肌梗死的比例偏高(25.8%)，與中國(guó)HF注冊(cè)研究(27.4%)結(jié)果相似，而且本研究中既往心梗在HFmrEF和HFrEF比例較高這一特點(diǎn)與國(guó)外Vedin O、Lam CS等的研究一致[11,15-16]。同時(shí)HFmrEF中較高的糖尿病比例，與Kapoor J R、Pascual-Figal D A等人報(bào)道[6,12,17]的結(jié)果一致。本研究中高血壓、心房顫動(dòng)在HFpEF中更多見，HFmrEF則處于中間位置，與既往其他研究[14,18-19]一致，機(jī)制可能是HFrEF心室發(fā)生離心性肥厚，左心室質(zhì)量與容積比值降低，但HFpEF左心室發(fā)生向心性肥厚，左心室質(zhì)量與容積比值升高，室壁硬度增加、交感神經(jīng)興奮性上調(diào)、炎性反應(yīng)機(jī)制促進(jìn)心房纖維化等機(jī)理有關(guān)[20]。

在超聲心動(dòng)圖方面，HFmrEF的左室舒張末內(nèi)徑、FS、EF介于HFrEF和HFpEF之間。HFrEF組左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、室壁運(yùn)動(dòng)彌漫減弱比例較其他兩組高，F(xiàn)S較其他兩組低，且 HFrEF組左房、左室擴(kuò)大的比例更高，提示了HFrEF明顯的心肌重構(gòu)代償結(jié)果，與既往Lyu S、Chioncel O等的研究[4,21]一致。

在藥物治療情況及預(yù)后方面，三組間用藥有著顯著差異，ACEI/ARB類藥物、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑在不同類型心力衰竭中均得到了廣泛的使用。HFrEF中地高辛、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑阻滯劑的使用比例高于其他兩組，與既往報(bào)道結(jié)果一致[1,9,13-14]。目前仍然缺乏HFmrEF和HFpEF管理證據(jù)。既往臨床研究未能證實(shí) ACEI/ARB、β受體阻滯劑能改善HFpEF患者的預(yù)后和降低病死率[1]，而HFmrEF患者可能會(huì)受益于β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑這些藥物[1,9,22]，分析其原因，可能是部分HFmrEF患者中存在交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，對(duì)于這些患者而言，使用神經(jīng)激素拮抗劑可能具有臨床意義[23]。HFpEF患者的治療主要針對(duì)癥狀、基礎(chǔ)疾病、合并癥和危險(xiǎn)因素，采取綜合性治療手段[1]，ESC指南[2]建議基于HFpEF的證據(jù)而不是HFrEF的證據(jù)對(duì)HFmrEF進(jìn)行治療，在HFmrEF充血患者中推薦利尿劑以減輕癥狀和體征，而本研究人群中，大部分HFmrEF和HFpEF患者接受了β受體阻滯劑、ACEI/ARB類藥物、醛固酮受體拮抗劑治療，而沒有考慮到患者的EF，這一點(diǎn)與Lyu S報(bào)道[4]的一致。本研究人群中，不同心衰類型的院內(nèi)預(yù)后沒有差異。HFrEF、HFmrEF和HFpEF的院內(nèi)全因死亡率分別為3.2%、3.1%和1.0%(P=0.098)；Kapooret等人報(bào)道的GET研究中共有3 059例(3.1%)發(fā)生了院內(nèi)死亡，全因死亡率分別為3.2%、2.6%、3.0%(P=0.002)[6]；何柳等人報(bào)道的院內(nèi)全因死亡率分別為2.1%、0.6%、1.4%(P=0.135)[8]；Nelson Wang等人在研究澳大利亞心力衰竭患者時(shí)報(bào)道了三組30天內(nèi)全因死亡率分別是1.7%、1.5%、1.2%(P=0.399)[14]。分析其原因，可能是本研究人群樣本較小而未能發(fā)現(xiàn)三組之間的差異。本研究發(fā)現(xiàn)在HFrEF和HFpEF組血紅蛋白對(duì)發(fā)生院內(nèi)死亡具有保護(hù)作用，Gianluigi Savarese等認(rèn)為貧血增加HF的死亡風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論[24]基本一致。對(duì)于HFmrEF而言，心率是發(fā)生院內(nèi)不良事件的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果[8,21]一致。

總體來看，HFmrEF的一般基線臨床資料介于HFrEF和HFpEF之間，并向不同類型的心衰各有傾斜，這一點(diǎn)與既往結(jié)果[4,9]一致。在臨床表現(xiàn)方面，HFmrEF和其他兩個(gè)HF實(shí)體之間沒有明確的界限，在臨床資料上沒有特定的特征來區(qū)別于其他類型，即便是根據(jù)EF值來分類。HF在過去是根據(jù)LVEF值進(jìn)行分類的，這是由于干預(yù)措施對(duì)不同類型的HF而言預(yù)后有所不同[11]。在現(xiàn)代心力衰竭治療學(xué)時(shí)代，使用LVEF對(duì)心力衰竭的病理生理學(xué)進(jìn)行分類可能具有誤導(dǎo)性，盡管EF是診斷HF類型的基石之一，但是EF并不能確定其本身是一個(gè)同質(zhì)的患者群體，尤其是對(duì)HFmrEF而言[11]，此外EF測(cè)量的準(zhǔn)確性本身可能是一個(gè)主要限制，這種不確定性在HFmrEF上變異度更大[11,22]，所以Lam和Solomon認(rèn)為不應(yīng)該在名稱上過分僵化，而應(yīng)該更多的關(guān)注治療和預(yù)后[25]。

本研究的局限性：本研究是單中心回顧性觀察性研究，只納入了住院心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)的患者。樣本量較小，尤其是院內(nèi)死亡病例數(shù)，因數(shù)據(jù)缺失刪除了部分死亡病例，多因素logistics回歸分析效能低。僅收錄了入院期間EF值，未能記錄院前EF值，此后未進(jìn)行隨訪，院外HF的病程、EF值及預(yù)后尚不清楚。

綜上所述，HFmrEF，并向不同類型的心衰各有傾斜，不同LVEF心衰患者院內(nèi)預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不同類型心衰院內(nèi)全因死亡的影響因素不同。我們更應(yīng)關(guān)注HF的治療及預(yù)后，尋找更好的治療策略。