陳振道,陳 浩 (.廣東省化州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東 化州 5500;.廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東 廣州 50000)
肝硬化是我國常見消化系統(tǒng)疾病之一[1],輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy,MHE) 是其并發(fā)癥之一[2],輕微型肝性腦病無明顯臨床癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常,只有通過細致的心理智能測試或神經(jīng)電生理學檢查方能發(fā)現(xiàn)異常[3],具有較強的隱蔽性,MHE若得不到及時治療,會發(fā)展為肝性腦病[4],其預(yù)后差,危害大,病死率高達60%~80%,嚴重危害著眾多患者的生命健康[5]。莫沙必利是一種作用于腸道的選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動藥,以往較少見其用于MHE的治療當中,本次實驗通過莫沙必利聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌應(yīng)用于治療輕微型肝性腦病,以探討一種新的療法,現(xiàn)報告如下。
1.1一般資料:選取化州市人民醫(yī)院2017年2月~2018年5月確診為輕微型肝性腦病的患者84例,其中男43例,女41例,年齡33~71歲,平均(40.52±7.66)歲。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,使用雙歧三聯(lián)活菌治療的為對照組,聯(lián)合使用雙歧三聯(lián)活菌和莫沙必利治療的為觀察組,每組各42例。兩組均治療3個月。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此次試驗已獲得本院倫理協(xié)會批準,所有患者均已簽署治療知情同意書。
1.2入選標準:①符合中華醫(yī)學會消化病分會制定的關(guān)于輕微型肝性腦病的診斷標準[6];②參加試驗前1個月內(nèi)未曾飲酒;③參加試驗前1個月內(nèi)未曾使用鎮(zhèn)靜劑或者中樞神經(jīng)抑制劑;④未患有心、肺、腎等其他臟器嚴重疾病;⑤無精神心理疾病,愿意配合治療。
1.3治療方法:在給予利尿、保肝、輸注白蛋白等常規(guī)治療基礎(chǔ)上,對照組給予雙歧三聯(lián)活菌腸溶膠囊(晉城海斯制藥有限公司,國藥準字S19993065)420 mg,3次/d,觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予莫沙必利(成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字H20031110)5 mg,3次/d。兩組總療程均為3個月。
1.4觀察指標:觀察比較兩組治療前后的數(shù)字連接試驗(NCT)、數(shù)字符號試驗(DST)評分,ALT、TBil、ALT、AST以及血氨、內(nèi)毒素、IL-6、TNF-α水平。
1.4.1數(shù)字連接試驗(NCT):測試者用最快速度將試紙上散亂分布的1~25的25個數(shù)字按從小到大的順序逐個連接起來,工作人員記錄測試者連接完成所用時間,包括糾正錯誤時所用的時間。
1.4.2數(shù)字符號試驗(DST) 表格:由1~9這9個數(shù)字,以及每個數(shù)字所對應(yīng)的符號所組成,測試者按照特殊設(shè)計的數(shù)字和符號的對應(yīng)關(guān)系,用最快速度在表格中填上數(shù)字所對應(yīng)的符號,每填對1格得1分,計算測試者在90 s內(nèi)的總得分。
1.4.3檢測方法:使用采用 LKM 系列動態(tài)試管檢測儀用光度法檢測血漿氨、內(nèi)毒素水平,使用日立全自動生化分析儀用雙抗體夾心ELISA法檢測ALT、TBil、ALB、AST以及IL-6、TNF-α水平。
2.1兩組各項生理數(shù)值比較:與治療前比較,觀察組的內(nèi)毒素、血氨、IL-6和TNF-α水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且觀察組各項數(shù)值的改善明顯優(yōu)于對照組,差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。
組別例數(shù)內(nèi)毒素(pg/ml)血氨(μmol/L)IL-6(pg/ml)TNF-a(pg/ml)對照組42治療前36.28±9.1590.85±19.0596.81±16.19186.36±24.83治療后27.58±7.8575.59±15.6983.68±12.77143.92±18.78觀察組42治療前36.96±9.57491.16±18.7897.22±17.79187.28±22.91治療后9.28±2.16①②45.3±9.61①②61.37±9.46①②77.85±9.64①②
注:與治療前比較,①P<0.05;與對照組比較,②P<0.05
2.2兩組各項肝功能指標比較:與治療前比較,觀察組的ALT、TBil、ALB、AST水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且觀察組各項數(shù)值的改善明顯優(yōu)于對照組,差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。
2.3兩組NCT和DST評分比較:與治療前比較,觀察組的內(nèi)NCT,DST評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且觀察組各項數(shù)值的改善明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。
組別例數(shù)ALT(U/L)TBil(μmol/L)ALB(g/L)AST(U/L)對照組42治療前136.56±19.5748.89±10.6127.62±6.5961.29±14.67治療后88.73±12.5536.28±8.8229.41±7.5949.42±11.49觀察組42治療前135.91±18.4449.74±11.5827.45±7.0860.76±12.66治療后71.27±11.78①②27.85±9.41①②32.87±8.22①②35.63±8.51①②
注:與治療前比較,①P<0.05;與對照組比較,②P<0.05
組別例數(shù)NCT(s)DST(分)對照組42治療前91.54±18.8717.28±5.33治療后68.54±16.8920.93±6.46觀察組42治療前92.34±18.7516.94±5.07治療后46.87±10.59①②29.88±7.24①②
注:與治療前比較,①P<0.05;與對照組比較,②P<0.05
目前,對于輕微型肝性腦病的發(fā)病機制尚未有明確定論,但有幾種假說較受到專家認可[7],分別是氨中毒學說、內(nèi)毒素學說,炎性反應(yīng)學說[8],而這些假說都與腸道菌群密切相關(guān)。在人體內(nèi),氨主要來自腸道細菌的分解物[9],MHE患者往往因胃腸動力異常,細菌過度生長,導(dǎo)致血氨升高,而原本負責分解氨的肝臟,又因肝功能受損無法正常運作[10],進而造成大量氨進入腦部,破壞大腦及神經(jīng)中樞,正常情況下,小腸處于相對無菌狀態(tài),而肝硬化患者小腸微絨毛受損,腸道菌群失調(diào),有害菌大量生長,造成細菌易位,并破壞腸道黏膜及屏障[11],致使內(nèi)毒素大量產(chǎn)生,而內(nèi)毒素又會刺激IL-6和TNF-α等炎性細胞因子的產(chǎn)生,這些細胞因子會加重肝功能損害和門靜脈高壓,繼而形成惡性循環(huán)。
雙歧三聯(lián)活菌包含雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌三種有益菌[12],可直接補充人體內(nèi)有益菌數(shù)量,調(diào)節(jié)腸道菌群平衡,乳桿菌可黏附至腸上皮具有吸收細胞及黏液細胞的能力[13],可抑制病原體黏附和侵襲腸上皮細胞。嗜熱鏈球菌的乳發(fā)酵產(chǎn)物和底物可促進人體內(nèi)有益菌的增殖并抑制有害菌的繁殖[14],雙歧桿菌分解低聚糖產(chǎn)生有機酸也能抑制有害菌的生長繁殖,對促進腸胃蠕動起著有益的作用[15]??傊p歧三聯(lián)活菌能重建腸道微生態(tài)屏障,恢復(fù)腸道菌群平衡,并減少腸道有害菌和有毒物質(zhì)氣體的產(chǎn)生。
莫沙必利屬于選擇性 5-羥色胺4受體激動藥[16],作用機制為可選擇性使胃腸道中間神經(jīng)元和肌肉從的5-羥色胺受體興奮[17],并且促進神經(jīng)叢節(jié)釋放乙酰膽堿,而乙酰膽堿能刺激上消化道平滑肌[18],莫沙必利能全面作用于患者的食道、胃部、腸道,能全面促進患者胃腸運動,改善胃腸動力。有研究表明,大部分肝硬化患者均存在胃腸動力異常[19],而胃腸動力異常,腸道清除能力下降又會造成腸道菌群失衡,莫沙必利能調(diào)節(jié)胃腸動力,因此也具有一定改善菌群紊亂的功效,同時莫沙必利能為腸道清毒、減少毒物吸收,同樣具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用[20]。
此次研究中,與治療前比較,觀察組的內(nèi)毒素、血氨、IL-6和TNF-α水平均有明顯改善且優(yōu)于對照組,提示雙歧三聯(lián)活菌和莫沙必利具有協(xié)同增效的作用,能更有效地改善患者腸道菌群發(fā)展,使得內(nèi)毒素和氨的產(chǎn)生降低,并改善胃腸動力和腸道清除能力,加快內(nèi)毒素等有害物質(zhì)的排出。有益菌的增加和內(nèi)毒素的減少也使IL-6和TNF-α等炎性因子減少。觀察組在ALT、TBil、ALB、AST水平的改善上均優(yōu)于對照組,這說明腸道屏障得以重建,肝功能各項指標快速恢復(fù),在NCT、DST評分上觀察組也有顯著改善,說明患者大腦代謝及認知能力已得到改善,MHE病情得到了有效控制,總體上形成了腸-肝-腦逐步康復(fù)的良性循環(huán)。
綜上所述,莫沙必利聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌治療輕微型肝性腦病的療效顯著,能有效改善腸道菌群環(huán)境和肝功能,降低內(nèi)毒素和氨的生成,并緩解炎性反應(yīng),值得臨床推廣應(yīng)用。