允許性低壓復(fù)蘇對創(chuàng)傷失血性休克患者救治效果的系統(tǒng)評價

劉 峰，丁威威，涂加園，孫 琳

0 引 言

全球每年超過500萬人因創(chuàng)傷死亡，占全球死亡人數(shù)的9%[1]。其中，失血性休克是創(chuàng)傷患者主要且可預(yù)防的死因之一，約占傷后24 h內(nèi)死亡人數(shù)的30%～40%[2]。早期行液體復(fù)蘇，是控制出血、提高搶救成功率的“基石”。越來越多的研究指出，早期大量液體會造成組織間隙液體超負(fù)荷，惡化凝血功能[3]，進(jìn)一步加重出血和死亡率。允許性低壓復(fù)蘇策略作為損傷控制的關(guān)鍵部分，強(qiáng)調(diào)既要維持重要器官灌注和氧供，也要避免對內(nèi)環(huán)境代償過程的強(qiáng)烈干擾[4]。但該策略的臨床救治效果尚存爭議。目前，國外相關(guān)Meta分析，納入大量隊列研究，缺乏說服力。國內(nèi)學(xué)者1篇系統(tǒng)評價僅針對死亡率進(jìn)行討論[5]，結(jié)局指標(biāo)較單一。鑒于此，本研究采用系統(tǒng)評價方法，更新高質(zhì)量文獻(xiàn)，選取恰當(dāng)結(jié)局指標(biāo)，探討允許性低壓復(fù)蘇的臨床救治效果，為臨床創(chuàng)傷救護(hù)提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Webof Science、OVID、CINAHL、Cochrne圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2019年3月，中英文檢索均采用MeSH主題詞、自由詞及布爾邏輯運(yùn)算符連接詞結(jié)合的方式進(jìn)行。中文數(shù)據(jù)庫以“創(chuàng)傷”O(jiān)R“戰(zhàn)傷”O(jiān)R“戰(zhàn)創(chuàng)傷”O(jiān)R“損傷”O(jiān)R“多發(fā)傷”AND“失血性休克”O(jiān)R“創(chuàng)傷性休克”O(jiān)R“非控制性出血”AND“液體復(fù)蘇”“限制復(fù)蘇”“低壓復(fù)蘇”“允許性低壓復(fù)蘇”“損傷控制復(fù)蘇”等為中文關(guān)鍵詞；檢索外文數(shù)據(jù)庫以“trauma”O(jiān)R“injury”O(jiān)R“wound”O(jiān)R“multiple injuries”O(jiān)R“polytrauma”O(jiān)R“Traumas, Multiple”O(jiān)R“Wounds, Multiple”AND“hemorrhagic shock”O(jiān)ROR“traumatic shock”O(jiān)R“uncontrolled bleeding”O(jiān)R“surgical shock”O(jiān)R“hypovolemic shock”AND“hypotensive resuscitation”O(jiān)R“l(fā)imited fluid resuscitation”O(jiān)R“fluid resuscitation”O(jiān)R“damage control resuscitation”O(jiān)R“restrictive resuscitation”O(jiān)R“permissive resuscitation”等為英文檢索詞。

1.2文獻(xiàn)納入與排除

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：隨機(jī)對照試驗；②研究對象：創(chuàng)傷失血性休克患者，年齡≥18歲；③干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)液體復(fù)蘇策略，收縮壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；實驗組采用允許性低壓復(fù)蘇策略，收縮壓在70～80 mmHg或平均動脈壓在50 mmHg左右；④結(jié)局指標(biāo)：死亡率、凝血功能障礙性疾病發(fā)生率、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)發(fā)生率、腎功能障礙發(fā)生率及凝血酶原時間(prothrombin time，PT)。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表；②數(shù)據(jù)不完整或無法提取；③無主要結(jié)局指標(biāo)；④通過各種渠道無法獲得全文；⑤研究對象為孕婦及顱腦創(chuàng)傷的患者；⑥未獲得倫理審查；⑦動物實驗。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價由2名研究者獨(dú)立全面檢索上述數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用NoteExpress進(jìn)行文獻(xiàn)管理，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，并按照Cochrane評價手冊中RCT試驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，對其隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源進(jìn)行評價。納入研究若完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定其質(zhì)量等級為A；若部分符合為B級；若完全不符合為C級。交叉核對結(jié)論，意見不一致時，由第3人決定是否納入。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。首先對研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，各獨(dú)立研究的結(jié)果間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量；各獨(dú)立研究的結(jié)果具有異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)或加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)為效應(yīng)指標(biāo)，并計算95%可信區(qū)間(95%CI)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價根據(jù)檢索策略初檢出相關(guān)文獻(xiàn)912篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)491篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要剔除375篇，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)34篇，最終納入12篇文獻(xiàn)，納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 允許性低壓復(fù)蘇對死亡率的影響11篇RCT研究統(tǒng)計分析了死亡率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示允許性低壓復(fù)蘇組患者死亡率明顯低于常規(guī)組，合并效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.58，95%CI(0.46，0.74)，P<0.01]，見圖1。

2.2.2允許性低壓復(fù)蘇對凝血功能障礙性疾病的影響3篇RCT研究統(tǒng)計分析了凝血功能障礙性疾病發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.75，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩種復(fù)蘇策略對凝血功能發(fā)生率中無明顯差異，合并效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.91，95%CI(0.52，1.60)，P=0.76]，見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

納入研究n(對照組/實驗組)男/女年齡(歲)對照組實驗組ISS評分對照組實驗組干預(yù)措施對照組實驗組結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)質(zhì)量Bickell,1994[6]309/289535/6331±1131±1026±1426±14SBP>100 mmHgRLS,10 mL/h延遲復(fù)蘇①③④BMorrison,2011[7]46/4481/933.8±9.030.8±9.325.1±20.3117.9±10.9MAP=65 mmHgMAP=50 mmHg①②⑤ACarrick,2016[8]82/86151/1731#28#18#17#MAP≥65 mmHgMAP≥50 mmHg①②④ADutton,2002[9]55/5588/2229.7±12.9832.1±10.4919.55±11.623.91±13.8SBP>100 mmHgSBP=70 mmHg①BSchreiber,2015[10]96/95146/4541.9±19.241.8±19.209.5#9#SBP=110 mmHgSBP=70 mmHg①④A華黎電,2010[11]40/4867/2136.4?37.5?--SBP>90 mmHgSBP=70 mmHg①③④B姚建輝,2015[12]43/4361/2536.4±8.533.7±8.2--6090 mmHg70

*：均數(shù)；﹟：中位數(shù)；①死亡率；②凝血功能障礙性疾?。虎跘RDS發(fā)生率；④腎功能障礙發(fā)生率；⑤PT

圖1 允許性低壓復(fù)蘇對死亡率的影響Meta分析圖

圖 2 允許性低壓復(fù)蘇對凝血功能障礙性疾病的影響Meta分析圖

2.2.3允許性低壓復(fù)蘇對ARDS發(fā)生率的影響5篇RCT研究統(tǒng)計分析了ARDS發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示允許性低壓復(fù)蘇組患者ARDS發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，合并效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.36，95%CI(0.22，0.59)，P<0.01]，見圖3。

2.2.4允許性低壓復(fù)蘇對腎功能障礙發(fā)生率的影響6篇RCT研究統(tǒng)計分析了腎功能障礙發(fā)生率，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.61，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示2種復(fù)蘇策略對腎功能障礙發(fā)生率無明顯差異，合并效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.76，95%CI(0.61，1.63)，P=0.70]，見圖4。

2.2.5允許性低壓復(fù)蘇對凝血酶原時間的影響8篇RCT研究統(tǒng)計分析了凝血酶原時間，納入系統(tǒng)評價，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.01，I2=90%)，故采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源，逐一去除入選文獻(xiàn)并重新計算總體關(guān)聯(lián)結(jié)果及I2。經(jīng)分析，異質(zhì)性可能與受傷嚴(yán)重程度、休克嚴(yán)重程度有關(guān)。對6篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，其余兩項進(jìn)行描述性分析。6項研究異質(zhì)性較小(P<0.01，I2=37%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示采用允許性低壓復(fù)蘇組凝血酶原時間降低，在一定程度上改善凝血功能，合并效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-4.11，95%CI(-4.51，-3.71)，P<0.01]，見圖5。

圖 3 允許性低壓復(fù)蘇對ARDS發(fā)生率的影響Meta分析圖

圖 4 允許性低壓復(fù)蘇對腎功能障礙發(fā)生率的影響Meta分析圖

圖 5 允許性低壓復(fù)蘇對凝血酶原時間的影響Meta分析圖

3 討 論

創(chuàng)傷造成機(jī)體大量失血致有效循環(huán)血量減少、組織灌注不足、細(xì)胞代謝紊亂和器官功能障礙[18]。30%～40%的創(chuàng)傷患者因失血過多致死，其中約10%～20%因錯誤的救治方案及不恰當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇措施而死亡[19]。積極控制出血、及時有效的液體復(fù)蘇、維持重要組織灌注是創(chuàng)傷失血性休克救治的首要任務(wù)。然而大容量復(fù)蘇導(dǎo)致液體進(jìn)入組織間隙，并發(fā)氣道炎癥和水腫，肺泡內(nèi)氣體交換功能嚴(yán)重障礙，死亡率高達(dá)45%[20]。液體過多導(dǎo)致一系列機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，體現(xiàn)在凝血機(jī)制障礙對酸中毒和低體溫是一個促進(jìn)的過程，其繼發(fā)的無法控制的出血和大量液體復(fù)蘇必然會加重酸中毒和低體溫的嚴(yán)重程度，三者惡性循環(huán)，擾亂機(jī)體內(nèi)環(huán)境和代償機(jī)制[21-22]。

允許性低壓復(fù)蘇概念的提出及應(yīng)用改善了上述現(xiàn)象，即在滿足重要器官灌注的同時，減少液體輸入，維持血壓在適當(dāng)?shù)退?，直至出血控制再給予充分補(bǔ)液[23]。Bickell等[6]率先研究低壓復(fù)蘇在穿透性創(chuàng)傷患者中的作用，發(fā)現(xiàn)術(shù)前低壓復(fù)蘇后死亡率由37.54%顯著降至29.75%。高興曉[24]探討允許性低壓復(fù)蘇對失血性休克大鼠早期肺損傷的保護(hù)作用，結(jié)果顯示該復(fù)蘇策略減輕了炎癥反應(yīng)，在失血性休克過程中對早期肺損傷有一定的保護(hù)作用。郜貽武等[25]研究顯示，允許性低壓復(fù)蘇組患者在低體溫時間、酸中毒時間及凝血障礙時間等方面均較對照組有統(tǒng)計學(xué)意義。允許性低壓復(fù)蘇對腎臟的影響一直存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為較低的血壓目標(biāo)會減少創(chuàng)傷患者腎血流灌注，可引起腎小球濾過率降低，同時使腎組織缺氧，最終引起腎功能受損[26]。Morrison等[27]指出急性腎功能衰竭通常與休克時機(jī)體血液重新分配、腎長時間低灌注有關(guān)，而允許該性低壓復(fù)蘇在收縮壓超過 50 mmHg時，腎小球濾過率就開始增加，尿生成逐漸恢復(fù)。綜合分析包含該結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)，目標(biāo)收縮壓通?？刂圃?0～80 mmHg，可避免收縮壓過低影響腎血供。

歐洲創(chuàng)傷嚴(yán)重出血和凝血功能障礙性疾病管理指南(2019版)[28]推薦，無并發(fā)腦損傷的創(chuàng)傷患者在大出血未停止前，宜采用允許性低壓復(fù)蘇，將收縮壓維持在80～90 mmHg(MAP 50～60 mmHg)，同時指出嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者(GCS≤8)應(yīng)將MAP控制在80 mmHg以上以保證腦灌注(推薦等級為1C)，不宜采用允許性低壓復(fù)蘇。

本研究納入的12篇文獻(xiàn)質(zhì)量多為B級，且有文獻(xiàn)指出即使在實施盲法和分配隱藏的前提下，醫(yī)師可能會根據(jù)患者病情變化適時調(diào)整治療方案，在一定程度上降低了隨機(jī)對照試驗的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，可能導(dǎo)致最終結(jié)果存在一定偏倚。另外，本研究中各觀察指標(biāo)的測量時間、頻率等存在差異(如死亡率，部分納入文獻(xiàn)未交待死亡率的監(jiān)測時間)，因此可能存在一定的臨床異質(zhì)性。最后，本次納入的研究來自多個國家，各研究中研究對象的身體素質(zhì)、治療水平等不同，亦是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的可能原因。期待高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗，以探討出適合臨床創(chuàng)傷失血性休克患者液體復(fù)蘇的最佳模式，為創(chuàng)傷患者實施液體復(fù)蘇提供更多循證依據(jù)。