亞低溫聯(lián)合阿替普酶對急性腦梗死患者腦血流和神經(jīng)功能恢復(fù)的影響

魏 俊，楊 珉，王 威

0 引 言

腦梗死發(fā)病率、復(fù)發(fā)率均較高，其中動脈粥樣硬化是其發(fā)病基礎(chǔ)[1]。既往機(jī)制研究提示腦梗死發(fā)病時，體內(nèi)可在短時間內(nèi)出現(xiàn)大量炎性因子和氧自由基，致使神經(jīng)元炎癥反應(yīng)及過氧化損傷，其中活性氧簇被公認(rèn)為是腦梗死的基本發(fā)病機(jī)制[2]。靜脈溶栓是挽救腦梗死的重要方法，能夠有效恢復(fù)患者的血液循環(huán)，阿替普酶(alteplase，rt-PA)屬于重要的靜脈溶栓藥物，主要通過激活纖溶酶原發(fā)揮溶解血栓的作用[3]。此外，為提高腦梗死的治療效果本研究嘗試將亞低溫療法與阿替普酶聯(lián)合用藥，亞低溫已在顱腦損傷及腦血管的治療中廣泛應(yīng)用，具有調(diào)節(jié)器官局部血液循環(huán)的重要作用[4]。故而，本研究探討亞低溫聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)患者對腦血流和神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2017年3月至2018年3月我院神經(jīng)外科收治的97例ACI患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①ACI患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2016年版《急性缺血性腦卒中治療指南》中的標(biāo)準(zhǔn)；②起病至溶栓時間間隔<4.5 h；③入院后經(jīng)頭部CT、MRI檢查確診為大腦中動脈供血區(qū)或頸內(nèi)動脈系統(tǒng)急性梗死；④治療前獲得患者家屬的知情同意；⑤患者入院時的美國國立研究院卒中量表(NIHSS)評分范圍4～20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作；②出血性腦卒中；③顱內(nèi)腫瘤、腦血管畸形；④既往具有顱腦外傷病史；⑤精神疾病、認(rèn)知功能障礙；⑥合并凝血功能障礙、活動性出血性疾病患者。根據(jù)治療方法不同分為亞低溫組48例、對照組49例。亞低溫組患者年齡52～83歲，平均(64.5±9.4)歲，男27例、女21例；起病至溶栓治療時間間隔(2.8±1.0)h；入院時患者的NIHSS評分(14.2±3.7)分；合并疾?。焊哐獕?8例、糖尿病19例、冠心病7例、血脂異常23例。對照組患者年齡47～81歲，平均(63.8±10.2)歲，男30例、女19例；起病至溶栓治療時間間隔(2.7±1.2)h；入院時患者的NIHSS評分(13.9±3.0)分；合并疾?。焊哐獕?4例、糖尿病14例、冠心病4例、血脂異常27例。2組患者的年齡、性別、溶栓時間窗、NIHSS評分、合并疾病比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法所有患者均接受降顱內(nèi)壓、吸氧、抗凝藥物及抗血小板的常規(guī)治療后，患者均采用阿替普酶靜脈溶栓治療：阿替普酶(北京諾華制藥生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號20161012)10%劑量于1 min內(nèi)靜脈注射，90%劑量使用靜脈泵在60 min內(nèi)泵入完畢。亞低溫組同時給予頭部局部亞低溫治療；雙控顱腦降溫儀(型號：SDL-V；北京北方醫(yī)用設(shè)備有限公司生產(chǎn))行腦部亞低溫治療，導(dǎo)冷枕置入頭盔，患者頭部伸入頭盔中并保證低溫治療儀與頭盔處于同一平面，腦溫度33～35 ℃、冰帽-2～4 ℃，模式為自動調(diào)溫模式，治療時間48～72 h，持續(xù)監(jiān)測患者心電、血壓、脈搏及呼吸等生命體征；復(fù)溫：每1～2天恢復(fù)1 ℃，恢復(fù)速度每小時<0.1 ℃；2組患者均持續(xù)45 d治療。

1.3 觀察指標(biāo)對比2組患者治療前后的NIHSS評分；多普勒超聲檢測儀(美國BD公司生產(chǎn))監(jiān)測大腦中動脈(MCA)的收縮期峰值血流速度(Vp)、舒張末期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)水平，檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、血漿內(nèi)皮素(ET)。酶聯(lián)免疫雙抗夾心法法(ELISA)檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平，相關(guān)試劑盒均購于北京中杉生物有限公司，實驗操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行：①將特異性抗體與固相載體連接，形成固相抗體；②加受檢標(biāo)本；③加酶標(biāo)抗體；④加底物：夾心式復(fù)合物中的酶催化底物成為有色產(chǎn)物。根據(jù)顏色反應(yīng)的程度進(jìn)行該抗原的定量檢測。比較2組治療后腦出血、鼻出血、心動過緩等不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 NIHSS評分比較入院時，2組的NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療7 d、14 d、28 d后，2組患者的NIHSS評分與入院時比較均降低(P<0.05)，且亞低溫組的NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。見表1。

組別nNIHSS評分入院時治療7 d治療14 d治療28 d對照組4913.9±3.011.5±2.5?8.3±2.2?5.7±2.0?亞低溫組4814.2±3.710.1±2.0?#6.4±1.8?#3.9±1.2?# F組間=7.299,P=0.000;F時間=34.383,P=0.000;F交互=14.475,P=0.000與入院時比較,?P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

2.2 MCA血流參數(shù)比較治療前，2組的MCA的Vp、Vd、Vm測定值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療12 h后，2組患者的MCA的Vp、Vd、Vm測定值均顯著提高(P<0.05)，亞低溫組的MCA的Vp、Vd、Vm測定值高于對照組(P<0.05)。見表2。

組別n血流參數(shù)VpVdVm對照組49 治療前58.9±3.647.2±3.552.5±2.6 治療12 h63.4±3.6?#49.2±3.0?#55.4±3.1?#亞低溫組48 治療前58.4±4.246.3±3.252.0±2.2 治療12 h65.6±3.9?51.7±2.8?57.8±2.8? 與治療前比較,?P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

2.3 血清實驗室指標(biāo)比較治療前，2組的hs-CRP、IL-1β、SOD、MDA、GSH-Px、NSE、ET測定值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療72 h后，2組患者的hs-CRP、IL-1β、MDA、ET均顯著降低較治療前(P<0.05)，SOD、GSH-Px、NSE均顯著提高較治療前(P<0.05)；亞低溫組的血清hs-CRP、IL-1β、MDA、ET低于對照組(P<0.05)，亞低溫組的血清SOD、GSH-Px高于對照組(P<0.05)，亞低溫組的ET低于對照組(P<0.05)。見表3。

指標(biāo)對照組(n=49)亞低溫組(n=48)治療前治療72 h治療前治療72 hhs-CRP(mg/L)38.22±14.0325.29±8.02?40.39±13.2818.93±6.44?#IL-1β(ng/L)93.17±19.4668.83±14.71?96.38±18.8255.30±13.20?#SOD(U/mL)4.38±0.745.70±0.85?4.52±0.676.34±0.79?#MDA(mmol/g)9.31±2.207.01±1.52?9.74±1.805.58±1.39?#GSH-Px(mmol/L)28.02±8.4140.07±7.86?26.84±7.9045.83±8.32?#NSE(ng/mL)22.84±4.9534.27±7.15?23.51±5.2029.14±6.22?#ET(pg/mL)83.44±15.3767.24±13.55?81.58±12.5155.90±10.21?# 與本組治療前比較,?P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

2.4 不良反應(yīng)比較亞低溫組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例(8.33%)，其中腦出血1例、鼻出血3例。對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)8例(16.33%)，其中腦出血2例、鼻出血5例、心動過緩1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

腦梗死又稱缺血性卒中，本由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生臨床上對應(yīng)的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)[6-7]。研究[8-9]提示腦梗死的血腦屏障滲透性增加后，缺血時間發(fā)作的幾秒到幾分鐘內(nèi)腦血管即可因血腦屏障被破壞而被再灌注導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開放及神經(jīng)功能難以恢復(fù)，嚴(yán)重患者還可出現(xiàn)生命危險。

阿替普酶具有改善缺血腦組織血流運(yùn)輸?shù)淖饔?，作為重組組織型纖溶酶激活劑而具有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，能夠選擇性地將促纖溶酶轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降低神經(jīng)元細(xì)胞壞死率，降低和避免鏈激酶出血并發(fā)癥的發(fā)病率，達(dá)到溶解血栓、降解纖維蛋白的目的[10-11]。因而阿替普酶已成為急性腦梗死治療的一線藥物。

為探究臨床治療急性腦梗死的更有效方法，本研究嘗試將亞低溫與阿替普酶聯(lián)合應(yīng)用治療急性腦梗死。亞低溫主要通過物理學(xué)降低體溫方法，降低腦氧代謝水平，調(diào)節(jié)腦部血流，抑制氧自由基形成及神經(jīng)元凋亡，縮小腦梗死面積，恢復(fù)腦細(xì)胞型號傳導(dǎo)，降低顱內(nèi)壓并減輕腦水腫[12-13]。

2組患者的MCA血流參數(shù)結(jié)果顯示在治療12 h后，2組患者的MCA的Vp、Vd、Vm測定值均顯著提高，亞低溫組的MCA的Vp、Vd、Vm測定值高于對照組。該結(jié)果說明聯(lián)合治療能夠更有效地提升患者的腦血流速度，進(jìn)而改善患者腦梗死癥狀。有研究證實NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的重要信息傳遞分子，能夠參與機(jī)體多種病理活動，內(nèi)皮型NO短缺可造成腦動脈閉塞，降低局部血流供應(yīng)量，還可拮抗內(nèi)皮素，加重腦缺血性損傷[14]。亞低溫腦部治療能夠抑制內(nèi)皮素的釋放和生成，加速NO的分泌和生成，保證NO和內(nèi)皮素的動態(tài)平衡，降低腦缺氧損傷程度。

腦梗死后由于血液傳輸不暢，常導(dǎo)致患者神經(jīng)功能障礙，因而臨床常將神經(jīng)功能作為評價腦梗死治療效果的重要指標(biāo)。本研究2組患者的NIHSS評分比較顯示在治療7 d、14 d、28 d后，2組患者的NIHSS評分均顯著的降低較治療前，亞低溫組的NIHSS評分低于對照組。該結(jié)果說明亞低溫腦部治療聯(lián)合阿替普酶能夠改善大腦皮層功能，保護(hù)腦神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞生長及保護(hù)神經(jīng)功能。

研究提示腦缺血溶栓后再灌注損傷可誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，生成大量自由基，釋放許多炎癥介質(zhì)[15]。急性腦梗死后腦缺血區(qū)域可出現(xiàn)細(xì)胞氧化功能失衡，致使氧自由基大量生成而損傷腦組織及細(xì)胞，影響腦缺血組織的側(cè)支循環(huán)，進(jìn)一步加劇腦組織的缺血情況。血清實驗室指標(biāo)比較結(jié)果顯示在治療72 h后，2組患者的hs-CRP、IL-1β、MDA、ET均顯著降低較治療前，SOD、GSH-Px、NSE均顯著提高較治療前；亞低溫組的血清hs-CRP、IL-1β、MDA、ET低于對照組，亞低溫組的血清SOD、GSH-Px高于對照組，亞低溫組的ET低于對照組。上述結(jié)果說明局部亞低溫聯(lián)合阿替普酶治療ACI患者有利于盡快緩解患者的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。亞低溫能夠通過調(diào)節(jié)腦血流情況，改善細(xì)胞能量代謝，降低氧自由基的生成量及腦氧代謝率，減少腦梗死的面積并降低顱內(nèi)壓。

進(jìn)一步對不良反應(yīng)研究比較顯示亞低溫組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)[16]提示低溫對血壓、二氧化碳分壓、血氧分壓、血pH值均無影響，對于動物心、肺、腎也未見病理性損害，這也與本研究結(jié)果一致，提示低溫并不會增加對組織器官的損害。

綜上所述，局部亞低溫聯(lián)合阿替普酶治療ACI患者有利于盡快緩解患者的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、改善大腦供血情況，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。