炔雌醇環(huán)丙孕酮對(duì)原發(fā)免疫性血小板減少癥致異常子宮出血患者的臨床療效

董麗麗，李銀鳳，劉改文，陳玉瑩，白 月

0 引 言

異常子宮出血(abnormal uterine bleeding, AUB)屬于婦科常見(jiàn)疾病，目前在婦科門(mén)診中占據(jù)較高，其中高發(fā)于36～40歲育齡女性[1]。正常月經(jīng)，是在下丘腦與垂體、卵巢軸的調(diào)節(jié)與凝血纖溶系統(tǒng)下，使得子宮內(nèi)膜周期性及自限性出血，但異常子宮出血與正常月經(jīng)之間存在不同，主要是患者出血量與周期不同，且出血時(shí)間也存在一定不同[2]。但患者由于長(zhǎng)時(shí)間出血，易出現(xiàn)貧血與感染的情況，對(duì)患者正常生活造成一定阻礙，需要及時(shí)采取有效的治療措施[3]。在異常出血中，凝血相關(guān)疾病所致異常子宮出血(abnormal uterine bleeding caused by coagulation-related diseases, AUB-C)病因較為復(fù)雜，主要是由于患者有效凝血成分較低，造成患者凝血功能發(fā)生異常，使得患者止血功能出現(xiàn)問(wèn)題，機(jī)體多個(gè)或某個(gè)部位出血[4]。而原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)導(dǎo)致的異常子宮出血，是由于血小板異常誘發(fā)出血，在治療上較為困難；費(fèi)夢(mèng)等[5]學(xué)者在研究中，異常子宮出血患者實(shí)施米非司酮與醋酸甲羥孕酮片治療，結(jié)果對(duì)異常子宮出血患者具有較好的臨床療效，可明顯抑制子宮內(nèi)膜增厚及生殖激素的釋放。為了更好地研究ITP所致的子宮出血，筆者通過(guò)將炔雌醇環(huán)丙孕酮納入研究并觀察療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年5月在我院治療的ITP致異常子宮出血患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組均35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為育齡期非妊娠患者；②患者均出現(xiàn)異常子宮出血，血小板值減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常；③研究前未進(jìn)行系統(tǒng)治療；④知曉本研究且愿意參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有生育要求；②存在用藥禁忌證者；③合并感染者；④臨床資料不完善者。其中對(duì)照組：年齡為20～37歲，平均年齡為(28.54±4.05)歲；孕次0～4次，平均孕次為(2.05±0.54)次；已婚20例，未婚15例。孕酮組：年齡為20～38歲，平均年齡為(28.23±4.01)歲；孕次0～4次，平均孕次為(2.02±0.53)次；已婚21例，未婚14例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(批準(zhǔn)號(hào)：2016LCLS0031)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法70例患者在治療前均抽取靜脈血，檢查患者血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能，并完善患者陰道彩超和腹部B超檢查，實(shí)施骨髓穿刺確診。對(duì)照組實(shí)施基礎(chǔ)治療，口服地塞米松(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020793)，每日40 mg，堅(jiān)持服用4 d，無(wú)效者需要在第10天再次重復(fù)同樣的劑量。同時(shí)給予縮宮素、止血敏等靜脈止血治療，輸注血小板及懸浮紅細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)為紅細(xì)胞含量低于70 g/L，血小板含量低于30×109/L，治療3個(gè)月經(jīng)周期。孕酮組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用炔雌醇環(huán)丙孕酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065479)治療，每間隔8小時(shí)服用1次，每次1粒，止血后3 d減量為每12小時(shí)1次，每次1粒，3 d后減量為每日1次，每次1粒，停藥3～5 d，在出血的第5天繼續(xù)服用下一周期藥物。止血后維持致血紅蛋白大于90 g/L，停藥后堅(jiān)持每日服用炔雌醇環(huán)丙孕酮2 mg/次，治療周期同對(duì)照組。在治療周期結(jié)束后，于再3個(gè)月經(jīng)周期后進(jìn)行隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)觀察2組患者治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月后的血小板、血紅蛋白含量變化，凝血四項(xiàng)指標(biāo)[包括凝血酶原時(shí)問(wèn)(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]的變化，以及平均輸血小板量、止血時(shí)間和子宮內(nèi)膜厚度等。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血小板和血紅蛋白含量比較治療前孕酮組血小板、血紅蛋白的含量與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；孕酮組在治療1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月后的血小板、血紅蛋白含量均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

指標(biāo)對(duì)照組(n=35)孕酮組(n=35)t值P值血小板(×109/L) 治療前4.25±0.654.21±0.630.2610.795 治療1個(gè)月3.95±0.585.46±0.5611.080<0.001 治療3個(gè)月4.18±0.486.89±0.6919.074<0.001 治療6個(gè)月5.01±0.587.45±0.7515.225<0.001血紅蛋白(g/L) 治療前45.52±4.5245.15±4.850.3570.722 治療1個(gè)月48.54±3.5853.45±3.455.843<0.001 治療3個(gè)月50.65±2.5459.75±3.0513.564<0.001 治療6個(gè)月52.41±2.7561.58±2.6914.102<0.001

2.2 治療前后凝血四項(xiàng)指標(biāo)比較2組患者治療前、治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月凝血四項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 治療后平均輸血小板量比較孕酮組在治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后的平均輸血小板量均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.4 治療后止血時(shí)間和子宮內(nèi)膜厚度比較治療后孕酮組出血控制時(shí)間和完全止血時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前2組子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者子宮內(nèi)膜厚度均下降，治療前后的組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，孕酮組子宮內(nèi)膜厚度低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

指標(biāo)對(duì)照組(n=35)孕酮組(n=35)t值P值PT(s) 治療前10.54±0.5510.45±0.530.6970.488 治療1個(gè)月10.85±0.5310.69±0.491.3110.194 治療3個(gè)月10.77±0.4110.61±0.371.7140.091 治療6個(gè)月10.54±0.4510.22±0.393.1790.002APTT(s) 治療前30.65±1.2430.46±1.220.6460.520 治療1個(gè)月30.34±1.2530.01±1.211.1220.266 治療3個(gè)月30.11±1.0729.84±1.151.0170.313 治療6個(gè)月29.45±1.1029.46±1.060.0390.969TT(s) 治療前17.85±0.3917.72±0.411.3590.179 治療1個(gè)月17.56±0.4517.44±0.341.2590.921 治療3個(gè)月17.41±0.3617.48±0.310.8720.386 治療6個(gè)月17.42±0.4217.53±0.461.0450.300FIB(g/L) 治療前3.05±0.183.01±0.190.9040.369 治療1個(gè)月3.08±0.213.05±0.230.5700.571 治療3個(gè)月3.05±0.193.04±0.220.2040.839 治療6個(gè)月2.96±0.153.01±0.161.3490.182

組別n治療1個(gè)月治療3個(gè)月治療6個(gè)月對(duì)照組357.42±0.866.68±0.655.86±0.51孕酮組355.45±0.744.25±0.454.25±0.26t值10.27318.18416.639P值<0.001<0.001<0.001

組別n出血控制時(shí)間(h)完全止血時(shí)間(h)子宮內(nèi)膜厚度(mm)治療前治療后對(duì)照組3526.42±9.5786.19±12.0211.53±2.248.28±1.21?孕酮組3519.77±8.1866.81±11.3111.34±2.056.77±1.15?t值3.0256.9470.3705.351P值0.004<0.0010.712<0.001 與本組治療前比較,?P<0.05

2.5 不良反應(yīng)2組患者中無(wú)一例失訪。孕酮組有1例發(fā)生頭痛，2例出現(xiàn)乳房脹痛，1例出現(xiàn)下腹脹痛，共4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)(11.43%)；對(duì)照組1例出現(xiàn)惡心，3例出現(xiàn)頭暈，2例出現(xiàn)下浮脹痛，共6例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)(17.14%)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.467，P=0.495)。所有不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后均消失。

3 討 論

異常子宮出血與正常出血相比，主要表現(xiàn)在異常出血時(shí)間、周期與量，長(zhǎng)期的出血會(huì)使得患者貧血，嚴(yán)重影響其身心健康[6]。與凝血相關(guān)的基本種類(lèi)較多，其中ITP 作為比較常見(jiàn)的一種，ITP 致異常子宮出血屬于AUB-C，AUB-C 在下丘腦-垂體-卵巢軸的周期性調(diào)節(jié)下，由于異常凝血功能影響子宮內(nèi)膜凝血過(guò)程而誘發(fā)的出血[7]。目前ITP 的發(fā)病機(jī)制尚未有明確的研究結(jié)論，但目前公認(rèn)的理論將血小板自身抗體異常致凝血異常認(rèn)定為首要原因[8]，ITP患者多因出血癥狀就診，而女性ITP 患者就診的主要原因是子宮出血量增多及出血時(shí)間延長(zhǎng)[9]。因此對(duì)于ITP致異常子宮出血患者主張采取止血支持治療，目前主要使用地塞米松片治療，僅能控制原發(fā)疾病，及時(shí)止血效果差，但使用雌孕激素藥物，可改變子宮內(nèi)膜狀態(tài)，并達(dá)到有效止血目的。Jiang等[10]對(duì)ITP的關(guān)鍵基因和重要通路研究發(fā)現(xiàn)，雌激素信號(hào)傳導(dǎo)途徑與調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)，這可能是雌激素藥物對(duì)ITP起作用的因素之一。其目前雌孕激素在臨床主要適用于絕經(jīng)期、青春期出血，止血效果較為良好。

本文通過(guò)將炔雌醇環(huán)丙孕酮進(jìn)行觀察研究，結(jié)果顯示：孕酮組在治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后的平均輸血小板量均低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明孕酮組經(jīng)治療后，能夠減少輸血小板量，而加服炔雌醇環(huán)丙孕酮片可減少平均輸血小板量，減少血小板丟失，維持血小板量。治療前2組患者血小板、血紅蛋白、凝血四項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著治療逐漸增加，2組患者血小板均處于增長(zhǎng)的趨勢(shì)，能夠看出2組均減少了血液的丟失，但孕酮組在治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后血小板和血紅蛋白含量均高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明孕酮組患者血小板、血紅蛋白上升明顯高于對(duì)照組，在雌激素藥物下能夠有效修復(fù)患者子宮內(nèi)膜，使得在孕激素作用下，修復(fù)患者閉合損傷位置小血管，能夠有較好的止血效果[11]。2組患者血紅蛋白也出現(xiàn)明顯升高，但孕酮組同期高于對(duì)照組，在減少血液流失的情況下，維持了血紅蛋白含量，加用炔雌醇環(huán)丙孕酮片有效減少血液丟失，并維持相對(duì)增加血紅蛋白含量。炔雌醇環(huán)丙孕酮片屬于雌孕激素復(fù)方制劑，在孕激素作用下，使得子宮內(nèi)膜萎縮，并具有良好的止血作用，達(dá)到治療的作用，而小劑量的刺激可有效修復(fù)內(nèi)膜，并在雌孕激素作用下有效止血[12]。并能夠促進(jìn)排卵，降低患者雌孕激素水平，減少患者復(fù)發(fā)。在使用后能夠減少輸血小板量，減少了患者血小板丟失，維持血小板量，該結(jié)果與學(xué)者韓金秀[13]的研究結(jié)果一致。治療后孕酮組出血控制時(shí)間和完全止血時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)，治療前2組患者子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2組患者子宮內(nèi)膜厚度均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但孕酮組與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該結(jié)果說(shuō)明炔雌醇環(huán)丙孕酮難以改變患者自身凝血狀態(tài)，不會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，但僅會(huì)改變子宮內(nèi)膜的狀態(tài)，使得患者達(dá)到有效的止血目的[14]。在雌孕激素止血作用下，凝血纖溶系統(tǒng)也參與了止血過(guò)程，能夠有效為受損處血管的收縮止血結(jié)合形成血小板栓子，有效進(jìn)行止血目的[15]。在血小板逐漸活化后，可通過(guò)血液中的纖維蛋白原逐漸轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，有效再次止血，最終局部纖維組織長(zhǎng)入血凝塊，達(dá)到凝血目的[16]。2組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，證明炔雌醇環(huán)丙孕酮治療ITP致異常子宮出血的安全性好。

綜上所述，對(duì)于ITP致異常子宮出血患者可實(shí)施炔雌醇環(huán)丙孕酮治療，可有效改善患者止血情況，維持且增加血小板、血紅蛋白含量，值得臨床推廣應(yīng)用。